辛伐他汀治療糖尿病腎病非降脂作用機(jī)制研究進(jìn)展*

孟 沖，任 耘

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者傷殘的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。DN主要形態(tài)學(xué)改變是腎小球硬化，直接原因是細(xì)胞外基質(zhì)成分的積聚，由此可能產(chǎn)生代謝紊亂、腎小球血流動力學(xué)異常和遺傳易感性等方面的改變，目前尚缺乏有效的防治措施。近年來一些研究顯示辛伐他汀在調(diào)脂治療的同時，還對腎臟起著一定程度的保護(hù)作用，且該作用不完全依賴其降脂作用，而與抑制各種生長因子的表達(dá)和抑制各種炎性因子等方面有關(guān)。本文就辛伐他汀在抑制生長因子及炎性因子等方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 抑制生長因子的表達(dá)

生長因子是一類具有刺激細(xì)胞生長活性的細(xì)胞因子，通過與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多肽類物質(zhì)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DN的進(jìn)展與多種生長因子有關(guān)。目前研究多集中在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)［1］、結(jié)締組織生長因子(CTGF)［2-4］及血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)［4，5］等生長因子。辛伐他汀可抑制這些生長因子的過度表達(dá)。

1.1 抑制VEGF的表達(dá) 楊光偉等［6］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能顯著抑制DM大鼠尿VEGF的排泄，提示辛伐他汀對DM大鼠腎臟的保護(hù)作用，可能與其抑制腎臟VEGF過度表達(dá)有關(guān)。在體內(nèi)外，辛伐他汀通過抑制Ras活化，調(diào)節(jié)高葡萄糖誘導(dǎo)的VEGF介導(dǎo)的信號通路［7］。

1.2 抑制CTGF的表達(dá) 彭華等［8］研究結(jié)果表明，辛伐他汀可同時下調(diào)DN大鼠腎小管間質(zhì)CTGF及βcatenin的表達(dá)，降低蛋白尿，保護(hù)腎臟功能，提示辛伐他汀可能通過調(diào)節(jié)CTGF和Wnt/β-catenin信號通路的表達(dá)，發(fā)揮其延緩腎小管間質(zhì)纖維化的作用。辛伐他汀還可能通過抑制CTGF的表達(dá)來減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成和減少腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，從而減輕腎小管間質(zhì)纖維化［9］。

1.3 抑制TGF-β1的表達(dá) 王昕等［10］觀察了辛伐他汀對鏈脈霉素(STZ)誘導(dǎo)的DM大鼠早期DN的保護(hù)作用，結(jié)果顯示DM對照組尿TGF-β1及蛋白排泄量明顯高于正常對照組，腎重/體重比增高，并出現(xiàn)了腎臟器質(zhì)性損傷，而辛伐他汀則減輕了這種病變，說明辛伐他汀可以延緩DN進(jìn)展，而且這種作用可能是通過抑制 TGF-β1的分泌實現(xiàn)的。多項臨床研究［11，12］結(jié)果證實，DM患者無論血脂正常與否，經(jīng)辛伐他汀治療后，其尿中TGF-β1水平均較治療前顯著降低，說明辛伐他汀能有效抑制腎皮質(zhì)TGF-β1的表達(dá)，說明其腎臟保護(hù)作用是獨立于調(diào)脂之外的效應(yīng)。張洪梅等［13］研究進(jìn)一步證實，DN患者與無腎病患者比較，早期DN組患者血中TGF-β1和CⅣ水平有明顯升高(均P＜0.05)，且與24 h尿白蛋白排泄率(UAER)呈明顯正相關(guān)(P＜0.05)。用辛伐他汀組治療后，患者血中TGF-β1、CⅣ水平及 UAER 明顯降低(P ＜0.05)。說明在早期DN患者的治療中，辛伐他汀能明顯降低血TGF-β1和CⅣ水平，降低尿白蛋白排泄，保護(hù)DN患者的腎臟功能，這種保護(hù)作用可能與辛伐他汀抑制TGF-β1的產(chǎn)生、改善膠原代謝有關(guān)。

2 抑制炎性因子

DN是一種慢性炎性反應(yīng)過程，目前認(rèn)為主要是在遺傳易感性基礎(chǔ)上多種炎性因子參與引起的腎臟慢性損傷。已知與腎臟損傷有關(guān)的炎性因子有細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)［14］、可溶性細(xì)胞間黏附分子 -1(sICAM-1)［15］、白介素 -6(IL-6)［16］、白介素 -18(IL-18)［17］、單核細(xì)胞趨化因子 -1(MCP-1)［18］、腫瘤壞死因子 - α(TNF- α)［19］、C 反應(yīng)蛋白(CRP)［20］和核因子 κΒ(NF-κB)［21］等，而辛伐他汀對這些炎性因子均有抑制作用。

2.1 抑制ICAM-1和sICAM-1的表達(dá) 研究顯示，辛伐他汀調(diào)脂治療后，ICAM-1和IL-1β逐步下降［22］，血清中 sICAM-1 也明顯的降低［23］。錢燕等［24］研究結(jié)果亦表明，給予辛伐他汀治療后，其在改善腎臟損傷的同時，還顯著下調(diào)腎組織高表達(dá)的MCP-1和ICAM-1，顯著降低尿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(UMCP-1)和尿細(xì)胞間黏附分子-1(UICAM-1)的排泄。說明辛伐他汀可能部分是通過降低血清中ICAM-1和sICAM-1的水平，抑制炎癥反應(yīng)，機(jī)制可能是通過減輕白細(xì)胞與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和白細(xì)胞的穿越毛細(xì)血管壁浸潤到系膜和小管間質(zhì)的過程，來發(fā)揮其抗炎作用的。

2.2 抑制IL-18水平 辛伐他汀可以降低DN患者血清中IL-18的水平，并能減少尿白蛋白的排泄。其確切的可能與其抑制HMG-CoA還原酶抑制多條細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，其中，促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和NF-κB相關(guān)通路抑制直接導(dǎo)致體內(nèi)多種炎癥介質(zhì)的減少，Th細(xì)胞功能增強(qiáng)，使體內(nèi)多種抗炎癥介質(zhì)，包括(白介素-4)IL-4，IL-12(白介素-12)表達(dá)增強(qiáng)，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的［25］。

2.3 降低MCP-1水平 經(jīng)辛伐他汀治療后DM患者的MCP-1和sICAM-1明顯降低，而對照組治療前后無明顯變化，提示辛伐他汀對早期DM的腎臟保護(hù)作用與其抗炎效應(yīng)，降低MCP-1和sICAM-1作用有關(guān)［26］。賈文杰等［27］研究認(rèn)為辛伐他汀可能通過降低MyD88依賴的信號通路中TLR4的表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，后者可啟動MCP-1的基因表達(dá)，因此其機(jī)制可能和腎臟組織TLR4和MCP-1的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。

2.4 降低TNF-α水平 賈小娟等［28］將雄性Wistar大鼠36只，隨機(jī)分為DM組和辛伐他汀干預(yù)組。兩組均應(yīng)用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)DM大鼠模型，成模3 d后給藥，辛伐他汀干預(yù)組給予辛伐他汀生理鹽水混懸液灌胃，DM組給予等體積生理鹽水灌胃。于實驗的4周、8周和12周每組各取6只大鼠，稱重后取標(biāo)本并進(jìn)行各指標(biāo)測定。結(jié)果兩組大鼠隨著病程的延長，出現(xiàn)進(jìn)行性白蛋白尿，腎小球體積增大，血清及腎臟TNF-α各項指標(biāo)DM組較辛伐他汀干預(yù)組顯著升高(P＜0.01)。表明腎臟組織中TNF-α升高與DN發(fā)生顯著相關(guān)，辛伐他汀可降低TNF-α而參與腎臟保護(hù)作用。翟小琳等［29］對早期DN在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療，測定血糖、血脂、血肌酐(Scr)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率(UAER)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)指標(biāo)。結(jié)果與未用辛伐他汀組比較，經(jīng)辛伐他汀治療后除TG、TC、UAER 均明顯降低外，CRP、IL-6、TNF- α 亦降低(P＜0.05)，用辛伐他汀治療前后以上指標(biāo)差異均顯著(P＜0.05)。表明辛伐他汀可通過抗炎癥效應(yīng)減輕尿蛋白，保護(hù)腎功能。

2.5 降低IL-6、CRP水平 辛伐他汀在顯著降低血脂水平的同時，還能降低IL-6、TNF-α和CRP，并升高高密度脂蛋白(HDL)，且效應(yīng)呈劑量依賴性［29，30］。于冬青等［31］對血脂正常患者，給予辛伐他汀治療，結(jié)果患者的CRP明顯降低，表明辛伐他汀有獨立于降血脂之外的腎臟保護(hù)作用，而通過降低CRP的合成，抑制腎臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)可能是其發(fā)揮腎臟保護(hù)作用、降低尿白蛋白的作用機(jī)制。2011年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病診治指南(ADADM)建議，有明確的心血管病(CVD)的DM患者及沒有CVD，但是年齡超過40歲并有一個以上CVD危險因素者，無論血脂水平如何，都應(yīng)該在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用他汀類藥物，以期獲得降血脂以外的血管保護(hù)作用。

2.6 抑制核因子κB的表達(dá) 轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear factor-κB)是一種多極性基因調(diào)控性能因子，能調(diào)節(jié)多種參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)基因(如IL-1，2，6和TNF-α等)的轉(zhuǎn)錄過程。郭麗君等［32］將3組大鼠分為正常對照組、DM組和辛伐他汀治療組，分別于實驗第4、8周末，免疫組織化學(xué)染色檢測腎小球NF-κB的表達(dá)。結(jié)果DM組及辛伐他汀治療組NF-κB表達(dá)顯著高于正常對照組，但辛伐他汀治療組明顯低于DM組，且腎功能比治療前改善，結(jié)果表明辛伐他汀可通過NF-κB表達(dá)下調(diào)，發(fā)揮抗炎和腎臟保護(hù)作用。有研究［33］采用辛伐他汀對STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠進(jìn)行干預(yù)治療，觀察到與同時期的DM組比較，辛伐他汀治療組的大鼠腎臟肥大指數(shù)和尿蛋白定量(24h)減少(P＜0.05)，腎組織NF-κB蛋白和mRNA的表達(dá)較DM組顯著降低(P＜0.05)，但上述各項指標(biāo)較正常對照組仍有增高趨勢(P＜0.05)。說明辛伐他汀雖然能減輕腎組織異常病理改變，但仍不能恢復(fù)到正常水平。該研究還提示辛伐他汀可降低腎組織TLR4蛋白和mRNA的表達(dá)，說明辛伐他汀可能通過下調(diào)TLR4的表達(dá)而降低NF-κB的水平，從而阻斷炎癥反應(yīng)，延緩DM大鼠的腎臟損害。

3 其他

3.1 降低P-選擇素的表達(dá) P-選擇素是血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白(platelet activation dependent granule external membrane protein，PADGEM 或 CD62P)和顆粒膜蛋白(granule membrane protein 140，GMP-140)，是一種相對分子質(zhì)量為140KD的膜糖蛋白，其介導(dǎo)的細(xì)胞黏附在肌體炎癥反應(yīng)和血栓形成的初期起著主導(dǎo)作用。Booth等［34］研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)P-選擇素及白細(xì)胞黏附增強(qiáng)，胰島素能明顯抑制P-選擇素表達(dá)及其介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附，故推測可能是早期DM微血管病變的重要機(jī)制。薛丹等［35］研究結(jié)果表明，辛伐他汀可通過降低CD62P和ICAM-1的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮損傷，減輕腎臟炎癥反應(yīng)及微血栓形成，進(jìn)而對腎臟起到保護(hù)作用。劉靜［36］研究結(jié)果也表明DM患者經(jīng)辛伐他汀治療后患者血漿TNF-a、hs-CRP、P-選擇素和UAER在治療8周時與治療前比較均有明顯下降(P＜0.05)，至治療16周時進(jìn)一步下降(P＜0.01)，進(jìn)一步說明辛伐他汀可對DM腎微血管病變產(chǎn)生影響，其機(jī)制可能是通過抑制炎癥因子的表達(dá)，直接或間接影響系膜細(xì)胞增殖和系膜基質(zhì)增生。

3.2 抑制纖溶酶原激活物抑制物的表達(dá) 纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)是血漿的內(nèi)源性纖溶酶原激活劑主要的生理抑制物，主要滅活組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，也是一種多功能單鏈線性糖蛋白，是絲氨酸蛋白酶抑制物。有研究顯示在DM大鼠中PAI-1的活性及蛋白表達(dá)增加［37］，T2DM患者腎微血管并發(fā)癥者PAI-1水平也顯著升高，并且隨著腎臟病變加重而遞增［38］，說明PAI-1升高可能是DN的一個危險因素，其在DM腎小球硬化中起一定作用。Nogaki等［39］研究結(jié)果表明，辛伐他汀在不抑制t-PA的表達(dá)情況下對纖溶酶原激活劑抑制物1(PAI-1)mRNA的表達(dá)有明顯的抑制作用，可以直接抑制腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積。

3.3 降低整合素連接激酶的表達(dá) 整合素連接激酶(ILK)是一種存在于胞漿內(nèi)的絲/蘇氨酸蛋白激酶。其作為細(xì)胞內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，能與細(xì)胞的多種跨膜受體相互作用，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的各種功能，如促進(jìn)細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化、遷移和一些蛋白的表達(dá)，能夠促進(jìn)由整合素介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的聚集，降低細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附。在DN中，ILK參與足細(xì)胞損傷，足細(xì)胞黏附、系膜基質(zhì)積聚、腎小管上皮細(xì)胞纖維化等［40］。岳東研究［41］發(fā)現(xiàn)，在DM大鼠模型中，腎臟ILK表達(dá)明顯增強(qiáng)，腎小球系膜細(xì)胞增多，腎小管表達(dá)明顯增強(qiáng)，其研究結(jié)果顯示辛伐他汀干預(yù)組腎臟ILK的表達(dá)較T2DM組明顯降低，腎臟纖維化程度減輕，說明辛伐他汀可以抑制ILK的表達(dá)，從而抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞外間質(zhì)形成，減緩腎臟纖維化發(fā)展，阻止或延緩腎病的發(fā)生和發(fā)展。

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