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    吡格列酮對實驗性動脈粥樣硬化大鼠血脂水平的影響及臨床意義

    2012-02-08 06:21:52蔡輝董曉蕾李蓉趙凌杰袁愛紅
    實用老年醫(yī)學(xué) 2012年3期
    關(guān)鍵詞:列酮吡格高脂

    蔡輝 董曉蕾 李蓉 趙凌杰 袁愛紅

    高脂血癥是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)病理發(fā)生發(fā)展的常見傳統(tǒng)危險因素之一,長期高脂飲食造成血脂水平增高會損傷血管內(nèi)皮功能,增加氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),促進泡沫細胞形成,還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡或壞死,加速AS的病理進程[1]。吡格列酮是人工合成型過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的高親和性配體激活劑,屬噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,因可以改善代謝和血管胰島素抵抗而廣泛用于2型糖尿病患者治療。近來研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮可阻止高脂飲食喂養(yǎng)的LDLR-/-小鼠早期AS病損發(fā)展[2],這可能與其改善糖脂代謝、保護血管內(nèi)皮功能、減少炎性指標(biāo)、抑制平滑肌細胞增殖、抗血栓形成、穩(wěn)定斑塊等作用相關(guān)[3]。本實驗通過高脂飲食喂養(yǎng)大鼠,造成高脂血癥,構(gòu)建早期AS動物模型,并觀察吡格列酮對AS模型大鼠血脂改善情況和主動脈粥樣硬化病理改變,進一步完善吡格列酮的抗AS作用機制。

    1 材料和方法

    1.1 實驗動物和主要試劑實驗動物為健康的剛斷乳(21 d)Sprague Dawley(SD)雄性大鼠,清潔級,26只,體質(zhì)量(60±9)g,由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院動物實驗中心提供[實驗動物使用許可證號SYXK(蘇)2003-0032]。配方高脂飲食飼料由上海斯萊克動物實驗中心提供,高脂飲食配方為:標(biāo)準(zhǔn)粉21%,麥麩皮7.1%,大豆粉12.6%,玉米粉12%,魚粉3%,豬油12%,蔗糖5%,雞蛋10%,花生5%,奶粉5%,麻油2%,酵母粉0.6%,食鹽2%,膽固醇2%,膽酸鹽0.5%,甲基硫氧嘧啶0.2%。鹽酸吡格列酮(15 mg/片)由杭州中美華東制藥提供(批號:081103)。三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒購自南京建成生物工程研究所。蘇木素染色液購自福州邁新公司。

    1.2 高脂血癥大鼠模型的建立及分組干預(yù)選用26只SD雄性大鼠,均適應(yīng)性喂養(yǎng)1周,隨機分為對照組(n=9)和高脂飲食組(n=17),對照組給予普通飼料喂養(yǎng),高脂飲食組給予高脂飼料喂養(yǎng),第12周末從眼眶后靜脈抽血化驗以確定模型是否復(fù)制成功。再將高脂飲食組大鼠隨機分為模型組(n=8)和吡格列酮組(n=9),吡格列酮組給予吡格列酮10 mg/(kg·d)連續(xù)灌胃,對照組和模型組予蒸餾水(1.5 ml/100 g)灌胃,1次/d,均干預(yù)4周,干預(yù)同時繼續(xù)高脂飲食喂養(yǎng)。模型組和吡格列酮組高脂飼料進食量控制在15 g/(100 g·d),分早、中、晚三餐定時定量分別給予。

    1.3 觀察指標(biāo)和方法實驗結(jié)束后,禁食24 h,于次日上午8時,用20%氯胺酮,以1 ml/100 g劑量麻醉后,剪開胸腹腔,暴露心臟,左心室穿刺取血5 ml,室溫靜置1 h后,3000 r/min離心5 min,分離血清置-20℃冰箱保存,待測血脂指標(biāo);于冰盤中迅速分離主動脈,剪一段2 cm長主動脈置10%中性甲醛固定液中固定,待主動脈組織病理學(xué)檢測。

    1.3.1 血脂指標(biāo)檢測:按照試劑盒步驟檢測血脂,TG用TPO-PAP法,TC用CHOD-PAP法,HDL-C和LDL-C用選擇性沉淀法。

    1.3.2 主動脈病理形態(tài)學(xué)觀察:大鼠主動脈弓與胸主動脈交界處取材,10%中性甲醛固定,石蠟包埋,水平橫切面制備石蠟切片,厚度4 μm,蘇木素伊紅(HE)染色,光鏡觀察。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0進行統(tǒng)計。定量資料以ˉx±s表示,各組干預(yù)前后比較用配對樣本t檢驗;多組資料組間比較用單因素方差分析,方差齊性用LSD,方差不齊用Dunnett T3。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組干預(yù)前后血脂水平干預(yù)前,模型組和吡格列酮組之間血脂比較無顯著差異(P>0.05),而模型組、吡格列酮組和對照組比較TG、TC、LDL-C有顯著差異(P均<0.01)。提示高脂血癥大鼠造模成功。干預(yù)后吡格列酮組TG、TC、HDL-C和LDL-C較前明顯降低(P<0.01或P<0.05),與模型組相比,吡格列酮組TC、TG顯著降低(P<0.01)。而干預(yù)后模型組TC較干預(yù)前有所降低(P<0.05),TG、HDL-C、LDL-C較干預(yù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    表1 干預(yù)前后各組大鼠血脂水平(±s,mmol/L)

    表1 干預(yù)前后各組大鼠血脂水平(±s,mmol/L)

    注:與對照組比較,**P<0.01;與模型組比較,▲▲P<0.01;各組干預(yù)后與干預(yù)前比較,△P<0.05,△△P<0.01

    指標(biāo)對照組(n=9)模型組(n=8)吡格列酮組(n=9)TG干預(yù)前0.929±0.1501.915±0.458**1.564±0.444**△△干預(yù)后0.780±0.1951.534±0.172**0.731±0.319▲▲△△TC干預(yù)前1.831±0.2263.484±1.150**2.528±0.321**干預(yù)后1.690±0.3183.084±0.984**△1.720±0.249▲▲△△HDL-C干預(yù)前1.255±0.0921.338±0.2051.371±0.203干預(yù)后1.187±0.1481.168±0.0651.204±0.206△LDL-C干預(yù)前0.195±0.0510.581±0.489**0.426±0.072**干預(yù)后0.153±0.0500.214±0.1240.230±0.079

    2.2大鼠主動脈病理形態(tài)學(xué)對照組血管壁結(jié)構(gòu)清晰、內(nèi)皮細胞完整無脫落,內(nèi)膜完整而光滑,中膜平滑肌走行清晰、無增生、厚度正常,外層為疏松結(jié)締組織;模型組血管壁內(nèi)皮細胞部分脫落,內(nèi)膜增厚,血管壁向管腔內(nèi)突出,可見中膜平滑肌增生、排列紊亂;吡格列酮組血管內(nèi)皮基本完好,偶有脫落,平滑肌細胞增殖不明顯,排列規(guī)則,形態(tài)基本正常(圖1)。

    圖1 各組主動脈病理形態(tài)(HE,×400)

    3 討論

    長期高脂飲食和血脂持續(xù)增高與多種心血管疾病密切相關(guān),脂代謝異常包括血清中TG、TC和LDL-C的升高以及HDL-C的降低,是誘發(fā)AS的重要因素之一。大量研究顯示LDL與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生呈正相關(guān),尤其是氧化型LDL(ox-LDL)在粥樣斑塊形成及動脈彈性的改變過程中起著關(guān)鍵的作用。ox-LDL可以引起內(nèi)皮功能障礙,促進泡沫細胞形成和平滑肌細胞增殖,促進血管重塑,增加斑塊的易損性等[4]。TC水平的升高可直接損傷血管內(nèi)皮細胞,造成內(nèi)皮功能紊亂,導(dǎo)致一氧化氮生成減少,內(nèi)皮依賴血管擴張能力明顯下降,血管收縮[5]。高TG血癥通過產(chǎn)生小而密的LDL、降低HDL、促進凝血以及加強氧化修飾脂蛋白等途徑促進AS病理形成[6]。本實驗利用高脂飲食誘導(dǎo)高脂血癥模型大鼠,模型組干預(yù)前后血清TG、TC、LDL-C顯著高于對照組(P<0.01),且主動脈病理形態(tài)顯示有早期AS改變,如內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)不完整,部分脫落,平滑肌細胞增殖,內(nèi)膜增厚等。

    他汀類藥物是調(diào)血脂治療領(lǐng)域中的主要藥物,能顯著降低TC、LDL-C水平,此外還有抗炎、保護血管內(nèi)皮功能等非降脂作用。他汀類藥物治療AS療效確切,但在升高HDL-C,降低TG和改善耐胰島素性方面作用較小。而近來大規(guī)模臨床試驗提示廣泛用于2型糖尿病患者治療的吡格列酮對心血管方面的保護作用,除了持久的降低血糖、改善胰島素敏感性作用外,還可改善血脂代謝,TG降低9.9%~12.3%,HDL-C增加18.1%~20.3%,LDL-C適當(dāng)升高約5.2%~9.6%[7-8];并有研究報道吡格列酮治療可阻止高脂飲食喂養(yǎng)的LDLR-/-小鼠早期AS病損發(fā)展[2],延緩2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜-中層厚度進展,降低冠脈AS的發(fā)生率[9]。吡格列酮是高度選擇性、且作用很強的PPARγ激動劑,屬于噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。相比其他PPARγ激動劑如曲格列酮有嚴(yán)重的肝臟毒性,羅格列酮長期服用可增加心絞痛或心肌梗死的風(fēng)險[10],而吡格列酮激活PPARγ后表現(xiàn)出保護血管內(nèi)皮細胞功能、減少炎性指標(biāo)、抑制平滑肌細胞增殖、抗血栓形成、穩(wěn)定斑塊等作用,從而影響AS病理過程,可降低心血管事件的發(fā)生率和病死率[2,9]。

    長期吡格列酮治療可改善TG和HDL-C水平,其作用獨立于降糖治療和他汀類應(yīng)用[8]。吡格列酮降低TG水平可能主要有以下原因[11-12]:抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸;增加脂蛋白脂酶介導(dǎo)的脂解作用和血循環(huán)中極低密度脂蛋白的清除率;同時增加對載脂蛋白C-Ⅲ產(chǎn)生的抑制作用。大量研究證實吡格列酮可影響HDL顆粒大小和數(shù)量,可能與吡格列酮降低TG水平有關(guān),最近報道吡格列酮可顯著增加HDL 2亞級,而不影響apo AI水平[12],并有研究顯示吡格列酮對HDL水平的直接作用與脂聯(lián)素水平升高有一定相關(guān)性[13]。多變量分析顯示吡格列酮誘導(dǎo)的TG/HDL-C比例降低與粥樣斑體積百分數(shù)和總的粥樣斑塊體積改變顯著相關(guān),可推遲糖尿病患者的粥樣斑塊進展[14]。

    吡格列酮治療的患者LDL-C增加,與LDL向大顆粒轉(zhuǎn)變增加相關(guān),LDL顆粒濃度降低[8],并且相對于羅格列酮,吡格列酮治療更能有效增加大顆粒LDL濃度,降低影響AS發(fā)生發(fā)展的小而致密的LDL顆粒濃度[15]。另外PPARγ激活能導(dǎo)致B類清道夫受體CD36表達增加,促進ox-LDL進入細胞,但同時也使另一種參與LDL攝取的A類清道夫受體Ⅰ/Ⅱ表達下降,并能上調(diào)巨噬細胞中參與TC逆向轉(zhuǎn)運的基因表達如脂蛋白脂肪酶、肝X受體a、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1、載脂蛋白AⅠ等。提示吡格列酮可增強巨噬細胞中TC逆向轉(zhuǎn)運,抑制泡沫細胞形成,減少活化的巨噬細胞分泌炎性細胞因子,延緩AS進程[2,16]。

    本實驗給予大鼠高脂飲食12周后,予以吡格列酮干預(yù)4周,與模型組相比,吡格列酮組TC、TG顯著降低(P<0.01),且干預(yù)后吡格列酮組TG、TC和LDL-C較前明顯降低(P<0.01),主動脈病理顯示血管內(nèi)皮基本完好,偶有脫落,平滑肌細胞增殖不明顯,排列規(guī)則,形態(tài)基本正常。以上結(jié)果顯示吡格列酮治療可調(diào)節(jié)血脂水平,改善影響AS發(fā)展的傳統(tǒng)危險因素,抑制主動脈早期AS病理改變,提示吡格列酮抗AS作用可能部分依賴于血脂改善作用。

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