注射用血凝酶臨床應(yīng)用的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)綜述

曹金鐸(衛(wèi)生部北京醫(yī)院普外科，北京 100730)

注射用血凝酶(巴曲亭)是從巴西矛頭蝮蛇的毒液中分離、精制取得的止血藥，其在血管破損處降解生成纖維蛋白Ⅰ單體、并交聯(lián)聚合成不穩(wěn)定的纖維蛋白Ⅰ多聚體，加速出血部位血栓形成而促進(jìn)止血。注射用血凝酶作為止血制劑已較廣泛用于臨床，特別是圍術(shù)期的使用，在防治滲、出血方面發(fā)揮著積極有效的作用。產(chǎn)品自2001年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市至今累計(jì)售量達(dá)7 500萬(wàn)支;應(yīng)用病例數(shù)超過(guò)1 500萬(wàn);搜集發(fā)表的論文約177篇。臨床應(yīng)用的實(shí)踐表明:注射用血凝酶是安全、有效的?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，就相關(guān)內(nèi)容作綜述報(bào)道。

1 注射用血凝酶的有效性

絕大多數(shù)搜集的文獻(xiàn)，均論及了注射用血凝酶臨床應(yīng)用的安全性和有效性。涉及許多臨床科的應(yīng)用:外科(普外科、神經(jīng)外科、骨科、心胸外科、泌尿外科等)、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、耳鼻咽喉科、眼科、口腔科等?，F(xiàn)僅從其中選擇有效性的內(nèi)容介紹，籍以窺視一般。朱明煒等［1］在180例腹部手術(shù)的患者中，隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、前瞻性研究注射用血凝酶(巴曲亭)、注射用血凝酶(立芷雪)、甘露醇3組在術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用，對(duì)腹部手術(shù)切口出血的止血時(shí)間、出血量、單位面積出血量的影響。研究結(jié)果表明:術(shù)前應(yīng)用注射用血凝酶(巴曲亭)可以顯著縮短手術(shù)切口的止血時(shí)間;減少出血量及單位靣積出血量;其止血效果與進(jìn)口藥注射用血凝酶(立芷血)相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與安慰劑(甘露醇)比較有顯著性差異(P＜0.05)。結(jié)論:注射用血凝酶(巴曲亭)對(duì)腹部切口滲出血有較好的止血作用。本研究規(guī)范，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，滲出血量統(tǒng)計(jì)客觀、標(biāo)準(zhǔn)，有較強(qiáng)的可比性和可重復(fù)性，結(jié)論證據(jù)具有較高的支持力度。郝增平等［2］對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)的圍產(chǎn)期婦女56例，?，F(xiàn)應(yīng)用催產(chǎn)素，隨機(jī)分為應(yīng)用注射用血凝酶(巴曲亭)組29例，對(duì)照組27例。結(jié)果圍術(shù)期應(yīng)用注射用血凝酶組顯著減少術(shù)中出血量和術(shù)后笫1 d的出血量(P＜0.05)。王宏波［3］比較了注射用血凝酶(巴曲亭)紗布?jí)浩戎寡?、電刀止血、絲線結(jié)扎止血3種不同止血方法對(duì)腹部切口愈合的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn):注射用血凝酶組切口甲級(jí)愈合率明顯高于電刀止血組和絲線結(jié)扎組(P＜0.05);電刀止血組和絲線結(jié)扎組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論:注射用血凝酶紗布?jí)浩戎寡商岣咔锌诩准?jí)愈合率或可促進(jìn)切口愈合。

2 注射用血凝酶的安全性

搜集的文獻(xiàn)均報(bào)道了安全性，無(wú)明顯不良反應(yīng)，未見(jiàn)血栓并發(fā)癥，對(duì)凝血相無(wú)顯著影響等。一項(xiàng)“外科手術(shù)中應(yīng)用注射用血凝酶安全性多中心大樣本回顧性調(diào)查”［4］，收集2008年1月—2010年9月全國(guó)16個(gè)省市203家醫(yī)院用于外科手術(shù)預(yù)防和治療出血的16 053例患者資料，統(tǒng)計(jì)過(guò)敏反應(yīng)、深靜脈血栓形成、其他不良反應(yīng)的發(fā)生率和分析用藥前后凝血檢查數(shù)據(jù)等資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生不良反應(yīng)28例，發(fā)生率僅為0.17%，主要表現(xiàn)為畏寒發(fā)冷、發(fā)熱、皮疹、頭暈等(見(jiàn)表1)，出院時(shí)均恢復(fù)，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和深靜脈血栓，對(duì)4項(xiàng)凝血指標(biāo)(凝血凝原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原)影響不大。曾有報(bào)道與注射用血凝酶可能有關(guān)的腦血管梗塞，但分析該病例與注射用血凝酶使用的關(guān)系并不明確，且本回顧調(diào)查未見(jiàn)到類(lèi)似情況。結(jié)論:臨床使用注射用血凝酶預(yù)防和治療外科手術(shù)滲出血比較安全。

表1 注射用血凝酶的不良反應(yīng)發(fā)生率

3 注射用血凝酶的合理應(yīng)用

臨床實(shí)踐中，非常關(guān)注注射用血凝酶的合理應(yīng)用，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)和作者應(yīng)用的體會(huì)提出以下建議:

注射用血凝酶合理應(yīng)用，涉及到選擇適應(yīng)證、劑量、途徑等方面內(nèi)容。應(yīng)用時(shí)特別強(qiáng)調(diào)的是:出血性疾病病因治療是根本，而注射用血凝酶(巴曲亭)等止血藥的應(yīng)用是輔助性措施，而且僅對(duì)毛細(xì)血管、小血管(＜3 mm)出血可有止血作用。應(yīng)用時(shí)，絕不可對(duì)其過(guò)分依賴(lài)而忽視規(guī)范化手術(shù)操作和完善止血處理;藥物過(guò)敏者禁用。

選擇的劑量應(yīng)區(qū)分全身和局部以及預(yù)防和治療性應(yīng)用的不同而有所差異。(1)全身應(yīng)用(肌內(nèi)注射、靜脈注射)1次1～2 U，1日2～4次，總量 ＜8 U·d-1。(2)局部應(yīng)用，劑量依需要酌定，用于手術(shù)創(chuàng)面或出血部位，或于內(nèi)鏡、腔鏡直視下對(duì)出血處噴灑;也可口服或經(jīng)胃管注入等。(3)預(yù)防性應(yīng)用，減少術(shù)中、后滲出血用于各類(lèi)手術(shù):術(shù)前16～18 h、1～2 U、im+術(shù)前15～30～60 min、1 U靜脈注射;術(shù)后當(dāng)日1～2 U、im或靜脈注射(骨、胸、心、神外等術(shù)后 1 ～2 U·d-1，連續(xù)3 d)。(4)治療性應(yīng)用，協(xié)助圍術(shù)期滲出血以及介入、內(nèi)鏡止血處理等，劑量參考全身應(yīng)用的劑量。(5)治療各種出血(參考劑量):一般出血:成人1～2 U、兒童0.3～0.5 U(肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注);緊急出血:0.25～0.5 U靜脈注射和1 U肌內(nèi)注射;咯血:1 U肌內(nèi)注射或皮下注射，q12h，必要時(shí)1 U靜脈注射;異常出血:1 U肌內(nèi)注射，q6h，至出血停止。成人每日總量不超過(guò)8 U。

4 對(duì)注射用血凝酶未來(lái)的思考

注射用血凝酶臨床應(yīng)用取得了較好的療效，臨床意義不可輕視，其安全性也為多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。但在今后繼續(xù)臨床實(shí)踐中，需要思考的問(wèn)題至少有兩點(diǎn):(1)應(yīng)加強(qiáng)多中心、大樣本、前瞻、隨機(jī)對(duì)照的安全性、有效性研究或嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的薈萃分析，在安全性方面特別關(guān)注深靜脈血栓、過(guò)敏反應(yīng)等不良事件，以期更進(jìn)一步取得結(jié)論證據(jù)的支持力度。(2)注射用血凝酶在圍術(shù)期的應(yīng)用，預(yù)防和治療滲出血的臨床經(jīng)驗(yàn)不斷豐富，在此基礎(chǔ)上拓展，可否考慮輔助處理嚴(yán)重外傷發(fā)生凝血功能障礙，協(xié)助其他治療阻斷致死三聯(lián)癥(凝血功能障礙、低體溫、代謝性酸中毒)，是值得探索研究的課題。

［1］ 朱明煒，曹金鐸，賈振庚，等.蛇毒血凝酶在腹部手術(shù)中止血作用以及對(duì)凝血功能的影響［J］.中華外科雜志，2002，40(8):581.

［2］ 郝增平，黃建平，吳珊珊.血凝酶對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)中出血的影響［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2005，24(3):248.

［3］ 王宏波，張 軍，魯愛(ài)俠，等.三種不同止血方法對(duì)腹部切口愈合的影響［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(18):55.

［4］ 注射用血凝酶安全性回顧研究協(xié)作組.外科手術(shù)中應(yīng)用注射用血凝酶安全性多中心大樣本回顧性調(diào)查［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30(12):942.