奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和重組人血管內皮抑制素注射液治療進展期胃癌療效對比

李 豪 姬發(fā)祥 李曉琴 林明哲 馬金華 李 欣 (青海大學附屬醫(yī)院腫瘤內科，青海 西寧 810000)

奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和重組人血管內皮抑制素注射液治療進展期胃癌療效對比

李 豪 姬發(fā)祥 李曉琴 林明哲 馬金華 李 欣 (青海大學附屬醫(yī)院腫瘤內科，青海 西寧 810000)

進展期胃癌;奧沙利鉑;多西他賽;重組人血管內皮抑制素注射液(恩度);血管內皮生長因子;基質金屬蛋白酶-9

研究表明胃癌患者血管內皮生長因子(VEGF)和基質金屬蛋白酶(MMP)-9持續(xù)升高，而VEGF是目前已知血管生成作用最強的因子，在進展期胃癌新生血管生成方面發(fā)揮著重要促進作用，MMP-9是細胞外基質(ECM)的有效降解酶，對胃癌進展作用明顯〔1〕。重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)是新型重組人血管內皮抑素，具有多靶點發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用〔2〕。為提高胃癌治療有效率、抗轉移復發(fā)、延長患者生存期，本實驗觀察應用奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和恩度對進展期胃癌患者血清VEGF和MMP-9的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2009年1月至2009年12月進展期胃癌患者102例，其中男52例，女50例，年齡45～69(平均56.3)歲。均符合WHO關于進展期胃癌診斷標準。排除標準:①合并其他惡性腫瘤;②入組前進行放、化療。其中有淋巴結轉移30例，無淋巴結轉移72例;腫瘤位于賁門胃底30例，胃體40例，胃竇32例。TNM分期法:Ⅰ期18例，Ⅱ期30例，Ⅲ期39例，Ⅳ期15例。依入院順序分為觀察組和對照組各51例，兩組一般臨床資料無明顯差別，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組應用奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽進行治療，即第1天奧沙利鉑劑量130 mg/m2，加入5%葡萄糖糖注射液500 m l中靜脈滴注 6 h，21 d后重復應用;多西他賽75 mg/m2，第1、8天，在多西他賽滴注1天前服用地塞米松，每天16 mg，持續(xù)3 d，以預防過敏反應和體液潴留。觀察組在上述基礎上加用恩度，劑量15 mg，第1～14天連續(xù)給藥，加入生理鹽水500 ml中，靜脈滴注6 h，間歇7 d重復，同時給予止吐及輔助治療，連續(xù)3個療程為1周期?；颊呔瓿?個周期治療后進行效果評定。

1.3 VEGF和MMP-9檢測 均于確診后(治療前)及治療后抽取靜脈血5 m l，酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清中VEGF和MMP-9含量，操作均由主管技師完成，嚴格按說明書操作。

1.4 療效評價 近期療效評價按WHO實體瘤評價標準，即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR+PR為有效，計算有效率。應用生存分析評價遠期療效。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SAS6.12統(tǒng)計軟件進行χ2和t檢驗。

2 結果

2.1 兩組療效比較 2個療程后，觀察組有效率(68.63%，CR 14例，PR 21例，SD 13例，PD 3例)明顯高于對照組(45.10%，CR 6 例，PR 17 例，SD 20 例，PD 8 例)(χ2=5.755 5，P=0.016 4)。

2.2 兩組治療前后血清VEGF和MMP-9變化比較 兩組治療后血清VEGF和MMP-9均較治療前明顯下降(P＜0.05)，但觀察組二者下降值明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.3 兩組遠期療效(生存分析)比較 觀察組隨訪12～60個月，對照組隨訪9～60個月，觀察組生存期明顯長于對照組(χ2=14.302，P=0.000 2)。見圖1。觀察組消化道反應10例、白細胞減少8例及血小板減少2例，經(jīng)過對癥處理后緩解。

表1 兩組治療前后血清VEGF和MMP-9比較(m g/L，n=51，±s)

表1 兩組治療前后血清VEGF和MMP-9比較(m g/L，n=51，±s)

與治療前比較:1)P＜0.05

差值觀察組 187.64±41.24 89.13±21.761) 98.51±13.96 235.43±46.32 108.10±47.691)組別 VEGF治療前 治療后 差值MMP-9治療前 治療后127.33±32.10對照組 179.43±45.32 145.53±26.431) 33.90±13.43 240.39±48.76 178.23±48.861) 62.16±13.41 t值 1.54 11.98 6.59 1.03 7.64 9.87 P值0.097 2 0.007 9 0.021 8 0.187 5 0.016 5 0.010 9

圖1 兩組治療后生存時間比較

3 討論

胃癌發(fā)病較隱匿，早期診斷困難，多數(shù)患者一經(jīng)診斷即中、晚期，化療是常用治療手段，其治療方案缺乏一致性。胃癌在進展過程中表現(xiàn)出明顯的蛋白和基因變化。VEGF是目前公認的研究較為深入的促血管內皮生長因子，對腫瘤基質血管形成及腫瘤生物學行為均有重要影響，其表達與腫瘤預后有關〔3，4〕，并能直接作用于血管內皮細胞，引起內皮細胞增殖。而胃癌進展過程中，ECM易出現(xiàn)明顯變化，當前觀察降解ECM的重要成分是基質金屬蛋白酶家族〔5〕，MMP-9可由腫瘤細胞和間質細胞以酶原形式分泌，并經(jīng)水解后激活，具有較強的降解基底膜成分功能，被認為與腫瘤惡性進程、侵襲和轉移密切相關〔6〕。奧沙利鉑是研發(fā)的第3代鉑類藥物，主要通過鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，阻斷其復制和轉錄。但其與DNA形成的復合體較順鉑和卡鉑針對性強，且疏水作用明顯，能更有效地抑制DNA合成，具有更強的細胞毒作用，對5-氟尿嘧啶耐藥的患者效果明顯〔7〕。多西他賽是一種新型的細胞周期M期植物類抗腫瘤藥，為M周期特異性藥物，通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管及抑制期解聚，從而使小管數(shù)量減少，并可破壞微管網(wǎng)狀結構發(fā)揮抗腫瘤作用〔8〕。恩度為血管生成抑制類新生物制品，其作用機制是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的〔9〕。

恩度作用機制是多元性的，與多西他賽聯(lián)合具有很高的臨床價值，對改善近期療效及延長生存期，提高生活質量均有重要價值，可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，因此療效肯定。由于VEGF與腫瘤血管新生有關，MMP-9與腫瘤增殖有關，且VEGF和MMP-9高表達均與腫瘤進展有關，因此，恩度對抑制血管新生可能有重要作用，對抑制腫瘤ECM降解有一定作用，對延緩或阻斷腫瘤進展作用明顯。

1 Yang S，Zhao Z，Wu R，et al.Expression and biological relationship of vascular endothelial growth factor-a andmatrixmetalloproteinase-9 in gastric carcinoma〔J〕.J IntMed Res，2011;39(6):2076-85.

2 Ni Q，Ji H，Zhao Z，et al.Endostar，a modified endostatin inhibits non small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism〔J〕.Eur JPharmacol，2009;614(1-3):1-6.

3 Zhang L，Ge W，Hu K，et al.Endostar down-regulates HIF-1 and VEGF expression and enhances the radioresponse to human lung adenocarcinoma cancer cells〔J〕.Mol Biol Rep，2012;39(1):89-95.

4 Ling Y，Yang Y，Lu N，et al.Endostar，a novel recombinant human endostatin，exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2007;361(1):79-84.

5 劉愛東，龐久玲，劉士生.胃癌中基質金屬蛋白酶-9和CD105表達關系的研究〔J〕.中國老年學雜志，2009;29(7):886-7.

6 劉愛東，龐久玲，郭紅輝.基質金屬蛋白酶-9在胃癌中的表達及意義〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2011;20(18):2226-7.

7 王 嵐，孫 艷，蔡立本.奧沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合恩度治療老年晚期大腸癌近期療效研究〔J〕.吉林醫(yī)學，2009;30(9):783-5.

8 張 玲.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合多西他賽和順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2010;42(1):25-6.

9 Han B，Xiu Q，Wang H，et al.A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled study to evaluate the efficacy of paclitaxel-carboplatin alone orwith endostar for advanced non-small cell lung cancer〔J〕.JThorac Oncol，2011;6(6):1104-9.

R735.2

A

1005-9202(2012)16-3543-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.100

李 豪(1975-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤化療研究。

〔2011-10-19收稿 2012-01-21修回〕

(編輯 袁左鳴/張 慧)