抗血栓藥物概況

張立夏

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030）

血栓性疾病是一種常見的心腦血管病，是由血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗死而引發(fā)機能障礙的各種疾病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死和靜脈血栓栓塞[1]。它可以累及全身各個器官及系統(tǒng)，其發(fā)病率、致殘率和病死率都很高。每年大約有3‰人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，嚴重威脅著人類健康。我國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達到300萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。本文就近年來抗血栓藥物研究進展作一簡要綜述，為新藥研究和臨床抗血栓治療提供參考。

1 血栓及其形成

血栓是指血液成分在流動過程中，在血管或心臟內(nèi)膜表面形成一種半凝塊狀物質(zhì)[2]。在可變的流體依賴型中，血栓由不溶性纖維蛋白，沉積的血小板，積聚的白細胞和陷入的紅細胞組成。根據(jù)其形成部位、原因、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，可將血栓分為白色血栓、紅色血栓、混合血栓和透明血栓等；按血管種類可分為動脈性、靜脈性及毛細血管性血栓[3]。

血液中存在相互拮抗的凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng) （即抗凝血系統(tǒng)）。在正常的生理狀態(tài)下，血液中的凝血因子會不斷地被激活，產(chǎn)生凝血酶，從而形成微量的纖維蛋白，形成的纖維蛋白沉著于血管內(nèi)膜上；這些微量的纖維蛋白又不斷地被纖維蛋白溶解系統(tǒng)溶解。凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持著動態(tài)平衡，即保證血液有潛在的凝固性又保證了血液的流體狀態(tài)。但是，當在某些因素作用下，打破了凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)的動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便在心血管腔內(nèi)凝固，從而形成血栓。

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對血小板生物化學(xué)，血管內(nèi)皮細胞功能，凝血因子化學(xué)結(jié)構(gòu)以及超微結(jié)構(gòu)研究的深入，對血栓形成過程有了更多的了解，認為血栓形成是復(fù)合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。

2 抗血栓藥物

目前臨床上治療血栓性疾病的藥物主要分為抗血小板類藥物、溶血栓藥和抗凝血藥物三大類[4]。

2.1 抗血小板類藥物

抗血小板藥物，是指一類具有抑制血小板粘附、聚集和釋放功能的藥物，通過抑制血小板聚集，從而防止血栓形成，可以有效防止心血管疾病的發(fā)生，并可延長患者的生存期[5]。根據(jù)作用機制的不同，抗血小板藥物主要分為以下6大類[6,7]：

2.1.1 影響花生四烯酸代謝藥

該類藥物通過抑制環(huán)氧酶，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用，代表藥物有阿司匹林（ Aspirin） 及磺吡酮 （ Sulfinpyrazone）。

2.1.2 血栓素A2 （TXA2）合成酶抑制藥和TXA2受體拮抗藥

該類藥物通過抑制血栓素A2合成酶和拮抗TXA2受體，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用，代表藥有奧扎格雷（Ozagrel）、匹可托安（Picotamide）、利多格雷（Ridogrel）和達唑氧苯（Dazoxiben）等。

2.1.3 血小板糖肽 （GP） Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

該類藥物主要有兩大類： 多肽類及非肽類制劑，多肽類藥物主要有阿昔單抗（Abcixi- mab），非肽類藥物包括埃替巴肽（Eptifibatide）、替羅非班（Tirofiban）和拉米非班（Lamifiban）等[8]。

2.1.4 干擾二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的抗血小板藥

該類藥物通過干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化或阻止 ADP與纖維蛋白原結(jié)合，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用。代表藥有氯吡格雷（Clopidogrel）和噻氯匹定（Ticlopidine）等。

2.1.5 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制藥

該類藥物通過抑制血小板內(nèi)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的活性，來提高cAMP水平，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用。代表藥有雙嘧達莫（Dipyridamole）等。

2.1.6 前列腺素類藥物

該類藥物通過激活腺苷酸環(huán)化酶，來降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，從而阻斷血小板聚集和分泌。代表藥有依前列醇（Epoprostenol）和伊洛前列素（Iloprost）等。

2.2 溶血栓藥物

溶血栓藥靜脈輸注或?qū)Ч芫植坑盟幎伎墒寡茉偻?。它能使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶能溶解血栓中已形成的纖維蛋白，較抗凝療法更為直接而有效。溶栓類藥物可以使堵塞的血管再度通暢，所以臨床上常用于腦梗死及心肌梗死的治療中[9]。溶血栓藥物按照纖維蛋白選擇性可分為以下三類[10]。

2.2.1 第一代溶血栓藥物

主要包括尿激酶、鏈激酶，第一代溶血栓藥物不具有對纖維蛋白的選擇性，對血漿中纖維蛋白原的降解作用比較明顯，可導(dǎo)致全身纖溶的狀態(tài)。

2.2.2 第二代溶血栓藥物

主要包括組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（scu-PA）、APSAC、重組葡萄球菌激酶等藥物，第二代溶血栓藥物優(yōu)于第一代，對纖維蛋白具有選擇特性，主要溶解已經(jīng)形成的纖維蛋白血栓，對血漿中纖維蛋白原的降解作用卻比較弱。

2.2.3 第三代溶血栓藥物

是利用基因工程和單克隆抗體技術(shù)對第二代溶血栓藥物進行改造而得到的新的產(chǎn)品，第三代溶血栓藥物的主要特點是半衰期延長，血漿清除減慢，一些藥物還增加了纖維蛋白親和力，適合靜脈推注給藥，主要包括PA的變異體如r-PA、蘭托普酶n-PA、TNK-組織型纖溶酶原激活劑等。

2.3 抗凝血藥物

抗凝血藥物是一類干擾凝血因子，從而阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療[11]。抗凝血藥物主要可以分為肝素類、維生素K拮抗劑、直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑四大類。

2.3.1 肝素類[12]

肝素類物質(zhì)通過與各種血凝級聯(lián)相關(guān)因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應(yīng)，臨床上主要用于短期預(yù)防血栓形成。由于需注射用藥，肝素類物質(zhì)還常被限用于住院患者或短期（≤2wk）預(yù)防靜脈血栓栓塞性事件。肝素類物質(zhì)可進一步分為普通肝素和低分子肝素。

2.3.2 維生素K拮抗劑

該類藥物在肝臟中抑制維生素K由環(huán)氧化物形式向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K反復(fù)利用，進而影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些凝血因子停留在無活性的階段，從而影響凝血過程。由于該類藥物對已形成的上述凝血因子無抑制作用，因此抗凝作用時間較慢。主要藥物有華法林（Warfarin），醋硝香豆素（Acenocoumarol）。

2.3.3 直接凝血酶抑制劑

凝血酶直接抑制劑（Direct Thrombin Inhibitors DTIs）藥物主要包括阿加曲班（Argatroban）、比伐盧定（Bivalirudin） 、水蛭素（Hirudin）及其衍生物、希美加群（Ximelagatran）及達比加群（Dabigatran）、DTIs抑制循環(huán)和結(jié)合的凝血酶。DTIs主要通過競爭凝血酶催化位點或（和）纖維蛋白結(jié)合位點來直接抑制凝血酶的活性。DTIs不通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝[13]。

2.3.4 Xa因子抑制劑

目前，有數(shù)個口服Xa因子抑制劑已進入臨床開發(fā)后期階段，其中包括方達帕魯（Fondaparinux sodium/Arixtra）、列伐沙班（Rivaroxaban/Xarelto）、阿匹沙班（Apixaban）以及依多沙班（Edoxaban）等[14]。

方達帕魯（Fondaparinux sodium/Arixtra）[15]：是塞諾菲和歐加農(nóng)公司人工合成的五碳糖，2001年12月通過FDA認證，是新一代抗血栓制劑。方達帕魯可以降低骸骨折或骸及膝關(guān)節(jié)置換整形術(shù)后的血塊凝集危險，是第一個獲準用于上述手術(shù)的合成抗凝血藥物，此外，可用于肺血栓的治療。

列伐沙班（Rivaroxaban /Xarelto）：Bayer和 Johnson & Johnson兩公司的列伐沙班已于2008年先后在歐盟和加拿大獲得批準，2009年6月19日Rivaroxaban獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準在中國上市。用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞[16]?，F(xiàn)還在進行用于心房纖維性顫動患者中風預(yù)防的Ⅲ期試驗。

阿匹沙班（Apixaban）：由百時美施貴寶公司和輝瑞公司共同開發(fā)研制的一類口服的、小分子的可逆型Xa因子抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床。Ⅱ期臨床試驗中，主要對預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者發(fā)生靜脈血栓、急性冠脈綜合征和靜脈血栓栓塞的有效和安全的劑量范圍進行了試驗評估[17]。關(guān)于Apixaban進一步預(yù)防治療靜脈血栓栓塞和預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞并發(fā)癥正在試驗評估中[18]。

依多沙班（Edoxaban）[19]：Daiichi Sankyo Company依多沙班的開發(fā)策略與列伐沙班和阿匹沙班有所不同，將獲準用于預(yù)防心房纖維性顫動患者中風這一最具市場機會的適應(yīng)征。2010年初，edoxaban已在日本首次遞交上市申請，用于預(yù)防接受較大矯形外科手術(shù)（包括全膝置換術(shù)）患者的血栓形成。

3 小 結(jié)

綜上所述，雖然傳統(tǒng)的抗血栓藥物具有確切的臨床療效以及較好的安全性，但是為了提高患者的依從性，提高有效性和安全性，提供更經(jīng)濟，使用更方便，為臨床提供更多的理想選擇，直接凝血酶抑制劑、血小板糖肽（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑和Xa因子抑制劑等已經(jīng)成為當今臨床研究的熱點藥物，具有較大的開發(fā)前景和臨床應(yīng)用空間，為患者提供更多有效地治療方法。

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