沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療老年多發(fā)性骨髓瘤的療效分析及不良反應(yīng)

吳寧寧(寧波市第二醫(yī)院血液科，浙江寧波315000)

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性克隆增生性疾病，骨痛、骨折、貧血、高血鈣、腎臟損害及易發(fā)生感染為其主要的臨床表現(xiàn)。多見(jiàn)于中老年，目前仍無(wú)法根治，且因老年患者多合并臟器功能損害、免疫功能低下，化療耐受性差［1］。本研究觀察沙利度胺聯(lián)合地塞米松單藥治療老年多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年8月～2010年12月本院門診及住院治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者50例，男30例，女20例，年齡60～82歲，中位年齡69歲;其中IgG型20例，IgA型16例，輕鏈型8例，IgD型6例;全部經(jīng)臨床、血尿免疫電泳、骨髓檢查確診。

1.2 治療方法 沙利度胺(江蘇常州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130，50 mg/片)，50 mg/次，1次/d，睡前口服，根據(jù)患者耐受情況每周增加劑量50 mg，至最大量200 mg/次，1次/d，睡前口服;地塞米松(蕪湖康奇制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021687，5 mg/支)20 mg/次，1次/d，第1～4天，第9～12天，第17～20天，每28 d為1個(gè)療程。治療期間均同時(shí)給予制酸劑預(yù)防胃黏膜損傷。同時(shí)根據(jù)患者的病情對(duì)癥治療。治療4個(gè)療程后評(píng)定療效，并比較治療前、后血紅蛋白水平、骨髓漿細(xì)胞比例。

1.3 療效判定 所有患者初始治療前檢查血常規(guī)、血沉、骨髓涂片、肝腎功能、免疫球蛋白、血清蛋白電泳、乳酸脫氫酶(LDH)、血鈣、β2-微球蛋白(β2-MG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血糖、尿常規(guī)、尿M蛋白、尿輕鏈定量;治療過(guò)程中每月復(fù)查血沉、肝腎功能及免疫球蛋白、LDH、血鈣、β2-MG及骨髓涂片，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組制定的中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南分為完全緩解(CR)，非常好的部分緩解(VGPR)，部分緩解(PR)，病情無(wú)變化(NC)和疾病進(jìn)展(PD)［2］?？傆行?(CR+PR+ VGPR)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 老年骨髓瘤患者治療前后臨床指標(biāo)比較

2.1 療效 50例患者均完成4個(gè)療程治療，其中CR 15例，VGPR 12例，PR 13例，NC 5例，PD 5例，總有效率80%。

2.2 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中出現(xiàn)嗜睡17例，便秘16例，疲乏16例，血糖升高10例，外周神經(jīng)炎8例，皮疹3例，對(duì)癥處理后均可耐受，治療過(guò)程中無(wú)因不良反應(yīng)停藥或減量病例。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤的病因還不確定，電離輻射或化學(xué)毒物的接觸、慢性炎癥、自身免疫性疾病、遺傳和病毒感染等均可能與發(fā)病有關(guān)。該病目前尚無(wú)根治的方法，病變?cè)缙跓o(wú)癥狀者不必急于治療，應(yīng)嚴(yán)密隨訪，一旦病情有進(jìn)展即開(kāi)始治療。多發(fā)性骨髓瘤是威脅老年人健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年增高，高齡發(fā)病者不斷增多。傳統(tǒng)方案有長(zhǎng)春新堿+表阿霉素 +地塞米松(VAD)、馬法蘭 +潑尼松(MP)等。VAD方案由于藥物局部刺激較強(qiáng)，需深靜脈持續(xù)用藥，用藥時(shí)間較長(zhǎng)，且長(zhǎng)春新堿有明顯神經(jīng)毒性，表阿霉素有明顯心臟毒性，給患者尤其是老年患者的心理、生理造成很大損害，馬法蘭聯(lián)合潑尼松(MP)方案ORR雖達(dá)50%，CR卻很低，中位疾病進(jìn)展時(shí)間18個(gè)月［3］。隨著對(duì)MM研究深入，新的治療靶點(diǎn)不斷發(fā)現(xiàn)，以沙利度胺、硼替佐米為代表的靶向治療藥物為MM治療帶來(lái)了巨大的改觀。但是硼替佐米、雷利度胺等高昂的費(fèi)用讓一般患者望而卻步，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到廣泛的臨床應(yīng)用，而沙利度胺價(jià)格適中，治療效果明顯，可以達(dá)到廣泛應(yīng)用。沙利度胺可能通過(guò)以下機(jī)制對(duì)MM的瘤細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生抑制作用［4］:①直接殺傷瘤細(xì)胞，經(jīng)自由基介導(dǎo)造成細(xì)胞DNA氧化損傷，對(duì)骨髓瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用或促進(jìn)凋亡作用;②改變腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的黏附分子作用，從而改變瘤細(xì)胞的生存;③調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌并改變其生物活性，影響腫瘤生存和生長(zhǎng);④抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性，從而抑制新生血管形成，并促進(jìn)新生血管凋亡;⑤通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用殺傷腫瘤，提高CD8+T細(xì)胞水平，促進(jìn)IFN-γ分泌，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生IFN-1和IL-2殺傷腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷力。

文獻(xiàn)報(bào)道［5］，初治多發(fā)性骨髓瘤患者對(duì)沙利度胺的反應(yīng)率為36%，地塞米松可將沙利度胺的抗腫瘤活性提高35%，沙利度胺與地塞米松聯(lián)合療效優(yōu)于單藥，兩者聯(lián)用有效率超過(guò)41%。有報(bào)道認(rèn)為老年人體內(nèi)水分減少，藥物分布容積減低，血藥濃度易升高，且肝、腎功能減低，藥物排泄減弱，各臟器功能的儲(chǔ)備力及承受能力均下降，故化療藥物以少為佳，藥物劑量也應(yīng)適量減少，沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療方案恰恰符合了這些要求。

本研究結(jié)果說(shuō)明沙利度胺與地塞米松聯(lián)用是治療老年多發(fā)性骨髓瘤較為有效的方法。有效率均在80%左右，臨床療效肯定，且不良反應(yīng)輕微，花費(fèi)低，在治療過(guò)程中應(yīng)注意觀察藥物相關(guān)的副作用:沙利度胺的主要副作用是嗜睡、便秘、皮疹以及深靜脈血栓和周圍神經(jīng)病變;地塞米松的主要副作用是體重增加、浮腫、股骨頭缺血性壞死、肌無(wú)力、低血鉀綜合征、胰腺炎、消化性潰瘍、糖耐量減退和糖尿病加重、出現(xiàn)精神癥狀、并發(fā)感染等。本組病例副作用以便秘、血糖輕度升高、嗜睡、下肢浮腫為主，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后癥狀減輕，考慮到藥物副反應(yīng)，我們將沙利度胺晚上口服，加上地塞米松的興奮作用盡量克服嗜睡的副作用，加用胃黏膜保護(hù)劑減少消化道副反應(yīng);便秘通過(guò)用乳果糖口服液、比沙可啶等通便［6］。沙利度胺作用機(jī)制不同于化療藥物且無(wú)骨髓抑制毒性，我們認(rèn)為沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療老年多發(fā)性骨髓瘤可提高有效率，副反應(yīng)少，耐受性好，給藥方便，尤其適合年齡大、全身?xiàng)l件差的患者，可改善患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣。

［1］ 沙信山，李永輝，張桂芳，等.小劑量沙利度胺聯(lián)合長(zhǎng)春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2009，23(3):303.

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［5］ 顧惠慈.三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治復(fù)發(fā)多發(fā)骨髓瘤的臨床療效分析［J］.實(shí)用診斷與治療雜志，2006，20(12):918.

［6］ 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.第2版，北京:科學(xué)出版社，1998:73.