慢性阻塞性肺疾病的藥物治療進(jìn)展

陳開(kāi)宇，江麗萍，陳盛新(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海200433)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為特征的疾病。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為COPD的發(fā)生與患者肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身的不良反應(yīng)。肺功能檢查對(duì)明確氣流受限有重要意義。在吸入支氣管擴(kuò)張劑后，如果一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分比＜70%，則表明存在不完全可逆的氣流受限［1］。

COPD作為全球第四大死因，在預(yù)防和治療方面給公眾帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)［2］。2006年在我國(guó)七省市進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)40歲以上人群COPD的發(fā)病率約為8.2%［3］。隨著環(huán)境問(wèn)題的日益突出和吸煙人口的增加，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2020年，COPD將成為我國(guó)最大的疾病負(fù)擔(dān)［4］。

1 COPD的原因及其臨床表現(xiàn)

COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。目前普遍認(rèn)為，COPD是多種基因遺傳與環(huán)境因素作用的結(jié)果［1］。煙草煙霧等慢性刺激物作用于肺部，使肺部出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)。COPD可累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管，表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，引起肺結(jié)構(gòu)的破壞［5，6］。除炎癥外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等也被認(rèn)為在COPD發(fā)病中起重要作用［7］。

慢性進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽、咳痰是COPD患者的特征性癥狀［1］。根據(jù)COPD患者的臨床表現(xiàn)，可將COPD的病程分為穩(wěn)定期和急性加重期。穩(wěn)定期患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀較輕;急性加重期患者的病情出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，通常是患者短期(至少48 h)內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)［8］。隨著病情進(jìn)展，COPD患者還可出現(xiàn)體重下降、食欲減退、外周肌肉萎縮和功能障礙、精神抑郁等全身癥狀，嚴(yán)重危害患者的身心健康甚至生命［9］。

2 COPD的藥物治療進(jìn)展

雖然至今仍未有能夠最終有效改變COPD所致的肺功能進(jìn)行性減退的藥物。但是，適宜的藥物治療能夠預(yù)防和控制癥狀，減少急性加重的頻率和嚴(yán)重程度，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量［1］。目前COPD的治療藥物主要有:

2.1 支氣管擴(kuò)張劑［10］支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的重要治療藥物，主要包括β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥，多首選吸入治療。短效制劑可用于不同病程的COPD患者，按需使用，以緩解癥狀;長(zhǎng)效制劑適用于中度以上患者，可預(yù)防和減輕癥狀，增加運(yùn)動(dòng)耐力。茶堿類藥物亦有支氣管擴(kuò)張作用。不同作用機(jī)制與作用時(shí)間的藥物合理應(yīng)用，可增強(qiáng)支氣管擴(kuò)張效果、減少不良反應(yīng)。

2.1.1 β2受體激動(dòng)劑 β2受體激動(dòng)劑的主要功能是通過(guò)激動(dòng)β2腎上腺素受體，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷，從而對(duì)支氣管收縮起到拮抗作用。短效β2受體激動(dòng)劑有沙丁胺醇、特布他林等，作用時(shí)間4～6 h［11，12］。長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑主要有福莫特羅、沙美特羅等，作用時(shí)間12 h以上［13］。2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新型β2受體激動(dòng)劑茚達(dá)特羅作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h［14］。

2.1.2 抗膽堿藥 抗膽堿藥通過(guò)阻斷乙酰膽堿能M受體而發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的作用。短效抗膽堿藥有異丙托溴銨、甲氧托溴銨，作用時(shí)間6～8 h［8］。新型長(zhǎng)效抗膽堿藥噻托溴銨選擇性作用于M3和M1受體，作用時(shí)間24 h［15］。

2.1.3 茶堿類藥物［16］茶堿類藥物可松弛支氣管平滑肌，但其作用機(jī)制仍未能完全闡明，代表藥物有茶堿、氨茶堿、多索茶堿等。近年來(lái)茶堿類藥物緩釋、控釋劑型的發(fā)展，避免了該類藥物血藥濃度的大起大落，提高了療效，增強(qiáng)了安全性，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，有的療效長(zhǎng)達(dá)24 h。

2.2 抗炎藥 抗炎藥物主要通過(guò)抑制參與炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞和(或)其介質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生抗炎作用。

2.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素通過(guò)多種途徑抑制炎癥反應(yīng)，是最有效的抗炎藥物，代表藥物有布地奈德、氟替卡松、倍氯米松等。研究證明長(zhǎng)期使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療可以改善患者的臨床癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重頻率，尤其適用于FEV1＜60%預(yù)計(jì)值的患者［17，18］。

2.2.2 磷酸二脂酶4(PDE-4)抑制劑 PDE-4抑制劑通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷的分解而減少炎癥的發(fā)生，代表藥物西洛司特和羅氟司特［19］。

2.3 抗氧化劑 COPD氣道炎癥使氧化負(fù)荷加重，加重COPD的病理、生理變化，因此抗氧化應(yīng)激成為了COPD治療的又一重要措施。抗氧化劑包括N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦，可改善COPD重癥患者的肺功能，降低疾病反復(fù)加重的頻率［20，21］。

2.4 其他 此外，疫苗、抗生素、鎮(zhèn)咳藥和祛痰藥、利尿劑、血管擴(kuò)張劑等也可用于COPD及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療［1，22］。

3 COPD的藥物治療策略

COPD藥物治療的目的是阻抑病情發(fā)展，延緩急性加重，改善生活質(zhì)量，降低致殘率和病死率，減輕疾病負(fù)擔(dān)［10］。其治療策略應(yīng)根據(jù)病程分期和病情輕重來(lái)區(qū)分。

3.1 COPD穩(wěn)定期的藥物治療策略 COPD穩(wěn)定期的藥物治療是為了減輕癥狀，避免病情惡化。因此合理的治療策略應(yīng)當(dāng)是基于全面的COPD評(píng)估而制定的。全面的COPD評(píng)估應(yīng)包括①患者的癥狀水平;②肺功能異常的程度;③急性加重的風(fēng)險(xiǎn);④并發(fā)癥［1］。

3.1.1 癥狀評(píng)估 通常借用量表來(lái)評(píng)估COPD患者的癥狀。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)推薦使用mMRC量表或COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)。mMRC量表用0至4五個(gè)等級(jí)表示COPD患者的氣喘嚴(yán)重程度，以此評(píng)估患者的身體狀況。CAT則通過(guò)8個(gè)項(xiàng)目用0至40分反映患者的健康狀況［23］。

3.1.2 肺功能檢查 根據(jù)肺功能檢查結(jié)果，可對(duì)COPD的氣流受限程度進(jìn)行分級(jí)［1］(見(jiàn)表1)。

表1 COPD的氣流受限程度分級(jí)

3.1.3 急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 目前，COPD患者的先前病史(急性加重的年發(fā)生次數(shù))是對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最好依據(jù)［24］。

3.1.4 并發(fā)癥評(píng)估 COPD的并發(fā)癥會(huì)影響患者的藥物治療方案，在評(píng)估中應(yīng)當(dāng)予以充分考慮。常見(jiàn)的并發(fā)癥有心血管疾病、代謝綜合征、骨骼肌功能障礙等。

3.1.5 COPD綜合評(píng)價(jià)模型 結(jié)合每位患者的癥狀評(píng)估、肺功能檢查和急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，可對(duì)COPD患者進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖1［1］。

圖1 COPD癥狀/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型注:當(dāng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，根據(jù)肺功能檢查或急性加重病史，選擇最高風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)綜合評(píng)價(jià)結(jié)果，將患者分為4個(gè)組別，以便確定合理的治療方案，分組方法見(jiàn)表2。

表2 COPD綜合評(píng)價(jià)分組

3.1.6 COPD穩(wěn)定期藥物治療方案 避免危險(xiǎn)因素(尤其是戒煙)，適宜的體力活動(dòng)和疫苗接種對(duì)每位COPD穩(wěn)定期患者都是有益的［25～27］。根據(jù)患者癥狀和疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的結(jié)果，GOLD推薦了COPD穩(wěn)定期藥物初始治療方案［1］(見(jiàn)表3)。

3.2 COPD急性加重期藥物治療策略 COPD急性加重期不僅是癥狀的惡化，同時(shí)也伴隨著肺功能的下降，局部甚至全身炎癥，因此是COPD的治療關(guān)鍵事件［28］。正確判斷病因和準(zhǔn)確評(píng)估病情，對(duì)COPD急性加重期的藥物治療具有重要意義。

3.2.1 確定COPD急性加重的病因 引起COPD急性加重的最常見(jiàn)原因是呼吸道感染，以病毒和細(xì)菌感染最為多見(jiàn)［29］。部分患者急性加重的原因可能與環(huán)境理化因素改變有關(guān)。對(duì)引發(fā)COPD急性加重的危險(xiǎn)因素應(yīng)盡可能加以避免、去除或控制。

3.2.2 COPD急性加重嚴(yán)重程度的評(píng)估［1，8，10］通過(guò)與患者急性加重前病史、癥狀、體征、肺功能測(cè)定、動(dòng)脈血?dú)夥治龊推渌麑?shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行比較，判斷本次急性加重的嚴(yán)重程度。

3.2.3 COPD急性加重期藥物治療方案 COPD急性加重期的治療是一個(gè)逐步的過(guò)程。急性加重應(yīng)在原有常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行治療。輕度急性加重的患者可增加吸入性支氣管擴(kuò)張劑的劑量和頻率，療效不佳時(shí)使用全身性糖皮質(zhì)激素。如果患者在痰液方面發(fā)生改變，則應(yīng)根據(jù)病因盡早選擇敏感的抗菌藥物。其他治療措施如使用茶堿，可根據(jù)病情適當(dāng)予以考慮［30］。同時(shí)應(yīng)積極治療急性加重期的并發(fā)癥，并可考慮適宜措施加以預(yù)防，如合并右心衰患者應(yīng)用利尿劑，合并左室功能不全應(yīng)用強(qiáng)心劑，合并肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全應(yīng)用血管擴(kuò)張劑等。對(duì)有高凝傾向患者考慮運(yùn)用抗凝藥物，對(duì)危重患者考慮運(yùn)用呼吸興奮劑等［10］。COPD急性加重期藥物治療的一般策略圖2所示［30］。

圖2 COPD急性加重期藥物治療的一般策略

4 小結(jié)

COPD的任何一種藥物治療方案都必須充分考慮患者的特點(diǎn)、癥狀的嚴(yán)重程度、急性加重發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、藥物的可獲得性以及患者對(duì)藥物的反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)承受能力。治療時(shí)如果沒(méi)有出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)或病情的惡化，可在同一水平維持長(zhǎng)期的規(guī)律治療，同時(shí)須注意根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。與支氣管哮喘藥物治療的顯著療效相比，單純的COPD藥物治療還難以取得滿意的結(jié)果。因此采取與非藥物治療相結(jié)合的綜合治療措施可能是今后COPD治療的一個(gè)方向。

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