二甲基亞砜治療不同器官缺血再灌注損傷的研究進展

趙艷芝 李中秋 馬懷安

1.首都醫(yī)科大學燕京醫(yī)學院生理與病理生理學教研室，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學燕京醫(yī)學院科研中心，北京 101300

器官缺血后的血液再灌注是必然的治療措施，但再灌注的同時也會引起再灌注損傷（reperfusion injury），對缺血再灌注損傷的治療是近年的研究熱點。再灌注損傷是由氧自由基（oxygen free radical，OFR）生成過多、中性粒細胞浸潤、細胞內鈣超載 （calcium overload）、白細胞和內皮細胞的激活釋放、微循環(huán)障礙、微血管通透性增加等原因造成的。在器官缺血再灌注損傷的治療中，抗氧化劑的應用是一重要措施。二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一種雙極吸水性有機溶劑，目前我國大多作為低溫冷凍防護劑、輻射防護劑應用，因其毒性極小，具有抗氧化、消炎、止痛，促進血液循環(huán)和傷口愈合，并有利尿、鎮(zhèn)靜作用，國外臨床上已應用于胃腸疾病、風濕病及淀粉樣病變的治療中[1]。又因其抗氧化作用顯著，故近年來在國外逐漸被應用到缺血再灌注損傷的治療中。現(xiàn)就DMSO治療不同器官缺血再灌注損傷的研究進展作一綜述。

1 對腦缺血再灌注損傷的治療

DMSO自1964年應用于實驗研究以來，目前確認其具有降顱壓，改善腦血流及代謝，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制血小板聚集，刺激糖皮質激素釋放等方面的作用[2]，已作為藥物預處理在腦缺血再灌注損傷中起到的保護作用。Phillis等[3]通過蒙古沙鼠的海馬CA1 錐體細胞實驗證實DMSO （2.8 mmol/kg）對再灌注損傷的腦具有保護作用。Nagel等[4]通過實驗也證明DMSO能減少腦再灌注損傷時的損傷面積，同時還提示DMSO和Diphenyleneiodonium（DPI）聯(lián)合應用能加強 DMSO對腦的保護作用。在Kleindienst等[5]應用Sprague-Dawley大鼠復制的腦缺血再灌注模型中，再灌注的同時給予1%DMSO，結果提示低劑量DMSO還可以增加缺血一側血腦屏障的通透性。但Weinstein等[6]報道用沙鼠復制的缺血再灌注模型中，DMSO不僅不能減少腦缺血的再灌注損傷，反而還能引起更嚴重的再灌注損傷。

2 對肝缺血再灌注損傷的治療作用

Hatipoglu等[7]采用Pringle maneuver法復制兔肝缺血再灌注的模型，肝膽動態(tài)顯像提示DMSO（10 mg/kg）使再灌注肝血流峰值明顯延長，電子顯微鏡下DMSO組的不可逆損傷與單純缺血再灌注組相比明顯減少，證明DMSO對肝再灌注損傷有治療作用。2004年Sahin等[8]采用肝門靜脈夾閉的方法復制兔肝缺血再灌注的模型，再灌注同時左腹股溝區(qū)肌注500 mg/kg DMSO，結果顯示DMSO組中肝的各種酶活性升高，肝組織蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)，組織病理學改變DMSO組比對照組明顯減少。值得一提的是Tarrab等[9]在研究Cyclosporin-A的作用時，DMSO是作為溶劑應用的，結果顯示Cyclosporin-A對缺血再灌注的肝沒有保護作用，反而作為溶劑的DMSO通過抗氧化作用可減少小鼠肝臟缺血再灌注損傷的凋亡，表明DMSO對缺血再灌注的肝損傷有一定的治療作用。

3 對腎缺血再灌注損傷的治療作用

Kajiwara等[10]通過夾閉犬腎動脈75min后復灌，成功復制腎缺血再灌注模型，實驗數(shù)據(jù)表明DMSO可恢復腎細胞膜上Na+-K+-ATPase活性，在犬的缺血再灌注組顯示有廣泛的急性皮質腎小管壞死，而DMSO組未顯示廣泛的急性皮質腎小管壞死，從而推測DMSO逆轉了腎缺血再灌注損傷，改善了腎功能的狀態(tài)。

4 對胃腸缺血再灌注損傷的治療作用

Kvietys等[11]研究5’-氨基水楊酸對胃缺血再灌注損傷中的作用時，應用DMSO作為實驗對照組，實驗結果顯示與單純缺血再灌注組相比，用DMSO作為清除氧自由基的藥物和5'-氨基水楊酸處理過的胃缺血再灌注組51Cr標記的紅細胞滲出均減少，再灌注引起的胃出血幾率均減少，同時黏膜損傷的面積也都明顯減少。Schoenberg[12]的研究也表明再灌注之前如果給予DMSO可以減少缺血腸再灌注時黏膜的損傷，而且DMSO和缺血腸早期血管再通術聯(lián)合應用能減少腸缺血后的致死率[13]。這些實驗均提示DMSO對胃的缺血再灌注損傷有治療作用。在器官缺血再灌注損傷機制中包括中性粒細胞的浸潤及白細胞的激活釋放。Dabareiner等[14]的實驗結果顯示，馬空腸缺血1 h/再灌注3.5h后給予DMSO可以保護缺血的馬空腸免受再灌注損傷，其機制可能與減少黏膜水腫的形成，中性粒細胞的浸潤有關。但在Zimmerman等[15]的實驗研究結果中顯示，雖然DMSO對貓腸的再灌注損傷有治療效果，但對損傷腸黏膜中的中性粒細胞的浸潤沒有影響，因此推測DMSO對貓胃腸再灌注損傷的治療作用不是通過減少中性粒細胞的浸潤及白細胞的釋放途徑起作用的。相反的結果提示DMSO對再灌注損傷的治療機制不同，可能與種屬有關，也可能是其他的原因，其機制有待于進一步研究。雖然大部分實驗報道DMSO對再灌注損傷的腸有治療作用，但Carati等[16]通過對小鼠完全閉塞性缺血再灌注的研究結果顯示抗氧化劑DMSO不能使小鼠腸黏膜及黏膜下的FITCBSA（fluorescein isothiocyanate bovine serum albumin）大分子物質的滲出減少，因此提示對于完全性閉塞的腸缺血后再灌注引起的損傷，DMSO等抗氧化劑無效。雖然Dabareiner等[14]的實驗結果顯示DMSO對馬空腸再灌注損傷有效，但更多的以馬作為研究對象的實驗結果表明再灌注之前給予DMSO對再灌注損傷無效[17-18]。因此進一步推測DMSO的作用可能與種屬有關系，對此有待進一步研究。

5 對后肢缺血再灌損傷的治療作用

Punch等[19]復制小鼠后肢缺血再灌注引起的肺損傷模型的研究結果顯示，肺損傷的小鼠肺微循環(huán)血管的通透性增加，中性粒細胞聚集浸潤發(fā)生。DMSO可減輕損傷肺微循環(huán)的通透性，減少滲出，并且阻滯中性粒細胞的浸潤發(fā)生。從而對小鼠后期缺血再灌注損傷的肺起保護作用。Koksal等[20]在研究N-乙酰半胱氨酸對小鼠后肢缺血再灌注損傷的作用時，用DMSO作為實驗對照組，實驗結果也顯示DMSO對缺血再灌注的后肢有保護作用，機制可能是通過減弱中性粒細胞的浸潤實現(xiàn)的。

6 對睪丸、卵巢缺血再灌注損傷的治療作用

7 展望

對心肌缺血再灌注損傷治療的研究。Portz等[23]用犬復制心肌梗死模型，再灌注前30min一次性靜脈注射給予2000mg/kg DMSO，實驗結果顯示DMSO未能使梗死的面積減少。但在本實驗室預實驗中采用乳鼠心肌做原代細胞培養(yǎng)復制缺氧再復氧模型，復氧前給予DMSO，結果顯示DMSO可提高再灌注損傷心肌存活率，顯示DMSO對再灌注損傷心肌有治療作用。不同的結果提示DMSO對心肌的再灌注損傷保護作用可能與種屬有關，也可能與給藥方法或劑量相關，其機制有待于進一步研究。筆者希望通過本綜述為心肌的再灌注損傷提供新的治療思路。

[1] Parisi A，Alfieri A，Mazzella M，et al.Protective effect of dimethyl sulfoxide on acute myocardial infarction in rats[J].J Cardiovasc Pharmacol，2010，55（1）：106-109.

[2] Dela Torre JC.Role of dimethyl sulfoxide in prostaglandin-thromboxane and platelet systems after cerebral ischemia [J].Ann N Y Acad Sci，1983，411：293-308.

[3] Phillis JW，Estevez AY，O'Regan MH，et al.Protective effects of the free radical scavengers，dimethyl sulfoxide and ethanol，in cerebral ischemia in gerbils[J].Neurosci Lett，1998，244（2）：109-111.

[4] Nagel S，Genius J，Heiland S，et al.Diphenyleneiodonium and dimethylsulfoxide for treatment of reperfusion injury in cerebral ischemia of the rat[J].Brain Res， 2007，1132（1）：210-217.

[5] Kleindienst A，Dunbar JG，Glisson R，et al.Effect of dimethyl sulfoxide on blood-brain barrier integrity following middle cerebral artery occlusion in the rat[J].Acta Neurochir Suppl，2006，96：258-262.

[6] Weinstein PR，Hameroff SR，Johnson PC，et al.Effect of hyperbaric oxygen therapy or dimethyl sulfoxide on cerebral ischemia in unanesthetized gerbils[J].Neurosurgery，1986，18（5）：528-532.

[7] Hatipoglu AR，Temiz E，Yüksel M，et al.The comparison of electron microscopy and scintigraphy in determining the protective effect of dimethyl sulphoxide （DMSO） on ischemia/reperfusion injury through Pringle maneuver[J].Hepatogastroenterology，2001，48（39）：799-802.

[8]Sahin M，Avsar FM，Ozel H，et al.The effects of dimethyl sulfoxide on liver damage caused by ischemia-reperfusion [J].Transplant Proc，2004，36（9）：2590-2592.

[9] Tarrab E，Huet PM，Brault A，et al.Cyclosporin-A Does Not Prevent Cold Ischemia/Reperfusion Injury of Rat Livers [J].J Surg Res，2011 May 5.[Epub ahead of print].

[10] Kajiwara I，Kawamura K，Hiratsuka Y，et al.The influence of oxygen free radical scavengers on the reduction of membrane-bound Na+-K+-ATPase activity induced by ischemia/reperfusion injury in the canine kidney[J].Nephron，1996，72（4）：637-643.

[11] Kvietys PR，Smith SM，Grisham MB，et al.5-Aminosalicylic acid protects against ischemia/reperfusion-induced gastric bleeding in the rat[J].Gastroenterology，1988，94（3）：733-738.

[12] Schoenberg MH.Reperfusion injury after intestinal ischemia [J].Crit Care Med，1993，21（9）：1376-1386.

[13] Schoenberg MH，Beger HG.Oxygen radicals in intestinal ischemia and reperfusion[J].Chem Biol Interact，1990，76（2）：141-161.

[14] Dabareiner RM，White NA，Snyder JR，et al.Effects of Carolina rinse solution，dimethyl sulfoxide，and the 21-aminosteroid，U-74389G，on microvascular permeability and morphology of the equine jejunum after low-flow ischemia and reperfusion [J].Am J Vet Res，2005，66（3）：525-536.

[15] Zimmerman BJ，Grisham MB，Granger DN.Role of oxidants in ischemia/reperfusion-induced granulocyte infiltration [J].Am J Physiol，1990，258（2 Pt 1）：185-190.

[16] Carati CJ，Rambaldo S，Gannon BJ.Changes in macromolecular permeability of microvessels in rat small intestine after total occlusion ischemia/reperfusion [J].Microcirc Endothelium Lymphatics，1988，4（1）：69-86.

[17] Moore RM，Muir WW，Muir WW，Bertone AL，et al.Effects of dimethyl sulfoxide，allopurinol，21-aminosteroid U-74389G，and manganese chloride on low-flow ischemia and reperfusion of the large colon in horses[J].Am J Vet Res，1995，56（5）：671-687.

[18] Horne MM，Pascoe PJ，Ducharme NG，et al.Attempts to modify reperfusion injury of equine jejunal mucosa using dimethylsulfoxide，allopurinol，and intraluminal oxygen[J].Vet Surg，1994，23（4）：241-249.

[19] Punch J，Rees R，Cashmer B，et al.Acute lung injury following reperfusion after ischemia in the hind limbs of rats[J].J Trauma，1991，31（6）：760-767.

[20] Koksal C， Bozkurt AK，Cangel U，et al.Attenuation of ischemia/reperfusion injury by N-acetylcysteine in a rat hind limb model[J].J Surg Res，2003，111（2）：236-239.

[22] Ergun Y，Koc A，Dolapcioglu K，et al.The protective effect of erythropoietin and dimethylsulfoxide on ischemia-reperfusion injury in rat ovary[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，152（2）：186-190.

[23] Portz SJ，Lesnefsky EJ，Van Benthuysen KM，et al.Dimethylthiourea，but not dimethylsulfoxide，reduces canine myocardial infarct size[J].Free Radic Biol Med，1989，7（1）：53-58.