重組人腦利鈉肽對(duì)冠心病DHF患者心力衰竭癥狀及血管活性物質(zhì)的影響研究

徐敏雯

充血性心力衰竭是心腦血管疾病所致的最終階段，主要與組織血流灌流量不足，腎素血管緊張素及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)［1］。腦利鈉肽是參與心血管內(nèi)分泌中重要調(diào)節(jié)因子，近年研究發(fā)現(xiàn)BNP對(duì)心腦血管疾病預(yù)后和診斷較敏感，診斷結(jié)果較準(zhǔn)確，此外它還可以利尿、排鈉、擴(kuò)張血管、降低血壓同時(shí)可以抑制血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)［2］。相比其他治療藥物如米力農(nóng)、硝酸甘油、巴酚丁胺等傳統(tǒng)藥物可以更加顯著改善DHF病人的心力衰竭癥狀、呼吸困難、血流動(dòng)力狀況。根據(jù)研究證實(shí)DHF患者心臟中BNP缺乏，不足以維持正常代謝。重組人腦利鈉肽(rhBNP)與BNP具有相同氨基酸順序和合體結(jié)構(gòu)，是現(xiàn)代新型治療心力衰竭的藥物，為研究rhBNP對(duì)于DHF患者的治療效果、藥物安全性，筆者收集近3年有關(guān)rhBNP的相關(guān)資料進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:病理納入與排除標(biāo)準(zhǔn):①符合隨機(jī)區(qū)組對(duì)照試驗(yàn);②內(nèi)容應(yīng)涉及冠心病失常性心力衰竭人群使用重組人腦利鈉肽;③對(duì)照組至少使用rhBNP;④包含心力衰竭的相關(guān)癥狀，心功能改善情況，血管活性物質(zhì)改善情況。將內(nèi)容重復(fù)者樣本過小的文獻(xiàn)剔除。

2.方法:在中國文獻(xiàn)總庫、Cochrane圖書館中進(jìn)行檢索，數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間為2009年9月至今;英文檢索主題詞(nesiritide or natriuretic peptide)and(heart or heart failure);中文檢索為(腦利鈉肽，奈西立肽)含有(心力衰竭);選擇兩名專業(yè)人員對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取表格資料;將納入的文獻(xiàn)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)(評(píng)價(jià)方法參照Cochrane系統(tǒng)中評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.6的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法)將偏倚度較高者排除。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:全部統(tǒng)計(jì)學(xué)操作均在SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件上進(jìn)行，先對(duì)入選資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，對(duì)病例基線資料進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，P＞0.05，可選用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，若P＜0.05便采用隨機(jī)效應(yīng)。采用二分法合并計(jì)算多個(gè)劑量資料組的相對(duì)危險(xiǎn)度，連續(xù)性數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)均數(shù)差且計(jì)算其95%的可信區(qū)間(95%CI)，另外應(yīng)用意向性分析，失訪數(shù)據(jù)用敏感性分析。

結(jié)果

初次檢索獲得85篇分獻(xiàn)經(jīng)過排除、閱讀全文、選擇標(biāo)準(zhǔn)最終納入21個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中包括113例患者，rhBNP治療655例，對(duì)照組616例［3］。納入的試驗(yàn)均為多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)評(píng)價(jià)。對(duì)照組多采用安慰劑、硝酸甘油、硝普鈉的常規(guī)治療另外也有利尿劑、降壓藥、血管緊張素受體拮抗劑、β阻斷劑、抗血小板藥等，研究類似。

1.Meta分析結(jié)果:(1)心力衰竭癥狀:有19個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了心力衰竭癥狀的評(píng)價(jià)，包括平均收縮壓、心臟射血分?jǐn)?shù)、尿量、呼吸困難，共721例患者，其中rhBNP組398例，對(duì)照組間進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行［4］。結(jié)果顯示8個(gè)試驗(yàn)中rhBNP平均收縮壓低于對(duì)照，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義4.66mmHg，95%CI(－4.33～－2.99，P＜0.005);3個(gè)試驗(yàn)中呼吸困難改善平均有效差－15.5%，95%CI(－14.25～－2.24，P＜0.01);6個(gè)試驗(yàn)中心臟指數(shù)增加平均0.10L/(min·m)，95%CI (0.03～0.16，P＜0.05);2個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行心率變化的評(píng)價(jià)，僅納入了急性冠脈綜合征的患者，3h內(nèi)HR變化值使用 rhBNP組平均減小 3.91次/分，95%CI (－4.10～－3.21，P＜0.01)。(2)血管活性物質(zhì):有6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了血管活性物質(zhì)的相關(guān)評(píng)價(jià)，包括腦利鈉肽(BNP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素－1(ET－1);其中進(jìn)行BNP變化分析的有2個(gè)試驗(yàn)，BNP相較于使用rhBNP以前平均減小234.24ng/ L，95%CI(203.15～314.24，P＜0.001);2個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)AngⅡ變化，rhBNP組比對(duì)照組減小29.25ng/L，95%CI(20.35～37.09，P＜0.01);2個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)ET－1，其中rhBNP組相比較對(duì)照組減小15.35ng/L，95%CI(11.24～19.43，P＜0.01)。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況:10個(gè)試驗(yàn)中報(bào)道了有關(guān)于rhBNP的不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用固定效用模型進(jìn)行Meta分析，rhBNP組與安慰劑組無顯著差異性，與硝酸甘油組、硝普鈉組均有一定的差異(OR=0.13，OR=0.31，兩者P＜0.05)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。

3.偏倚分析:逐步法對(duì)每次去除獨(dú)立研究后重新統(tǒng)計(jì)的方法的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。顯示將心力衰竭癥狀、血管活性物質(zhì)逐步剔除前后的分析結(jié)果無明顯差異性，可以進(jìn)行固定效應(yīng)模型Meta分析，通過繪制漏斗圖可知二者無明顯偏倚［6］。

圖1 rhBNP與對(duì)照組療效M eta分析

討論

冠心病患者長(zhǎng)期冠狀動(dòng)脈灌流不足會(huì)引起靜息狀態(tài)下左心室射血功能不良，心肌收縮力下降，心室壁張力增加，心力衰竭時(shí)因心室壓力容量負(fù)荷重抑制腎素－血管緊張素－醛固酮活性，抑制心肌纖維化通過心肌平滑肌增生作為抗心肌纖維化的重塑調(diào)節(jié)。有研究顯示DHF患者心臟中BNP未達(dá)足夠水平，BNP具有擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血管壁受體，當(dāng)發(fā)生慢性心力衰竭時(shí)BNP水平增高，但血管壁受體下降，會(huì)對(duì)BNP作用產(chǎn)生抵抗，所以需要補(bǔ)充BNP增加血管中循環(huán)BNP的量。此外有研究顯示rhBNP此種新型藥物對(duì)于心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)改善效果要優(yōu)于硝酸甘油，它的安全性確與硝酸甘油無差別，病人耐受［7］。但有關(guān)rhBNP的療效還處于觀察階段，所以更有必要針對(duì)DHF患者的療效和血流影響進(jìn)行Meta分析。

本研究納入文獻(xiàn)研究結(jié)果并進(jìn)行相關(guān)資料的匯總計(jì)算合并rhBNP效應(yīng)，顯示與文獻(xiàn)參考資料相似，rhBNP可以有效改善DHF冠心病患者的心力衰竭癥狀及血管活性物質(zhì)，治療量安全性好。研究中發(fā)現(xiàn)治療組心力衰竭癥狀改善早期較為明顯，尤其以射血分?jǐn)?shù)、呼吸困難改善較為明顯［8］。此點(diǎn)也提示rhBNP具有擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)興奮及排鈉利尿作用，且具有持續(xù)改善血流動(dòng)力學(xué)的效應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生較少。但還是存在一定不足，對(duì)文獻(xiàn)類型的選擇更多的采用了廣泛的檢索，可能會(huì)失去一定的原始數(shù)據(jù);納入的病例對(duì)照模型各個(gè)藥物治療的劑量與療程無從考證，以及觀察結(jié)果無法統(tǒng)計(jì)，影響分析結(jié)果;在未來更多的研究中還有待于大規(guī)模樣本及更長(zhǎng)時(shí)間的投入觀察進(jìn)一步研究重組人腦利鈉肽對(duì)于冠心病DHF患者的療效評(píng)價(jià)。

1 孫長(zhǎng)喜，張成，陳書中.重組人腦利鈉肽治療AMI后急性左心室衰竭23例效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2008，48(23):55－56

2 王瑛.重組人腦利鈉肽治療老年慢性失代償性心力衰竭對(duì)心室重構(gòu)的影響［J］.中國社區(qū)醫(yī)師:綜合版，2008，10(20):22

3 周志明，周玉杰，謝英，等.重組人腦利鈉肽治療失代償性心力衰竭的臨床觀察［J］.心肺血管病雜志，2008，27(5):261－263

4 魏慶民，傅向華，范衛(wèi)澤，等.靜脈應(yīng)用重組人腦利鈉肽對(duì)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后患者心室重塑和左心功能的影響［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2007，10(8):615－617

5 Publication Committee for the VMAC Investigators.Intravenousnesiritide vs nitroglycerin fortreatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2002，287(12):1531－1540

6 路小漫.新活素治療充血性心力衰竭的臨床觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2007，7(9):1980－1981

7 Colucci WS，Elkayam U，Horton DP，et al.Intravenous nesiritide，anatriuretic peptide，in the treatmentof decompensated congestive heart failure.Nesiritide Study Group［J］.N Engl JMed，2000，343(4): 246－253