顱腦外傷后凝血及抗凝因素與其預(yù)后的臨床研究

李曉興 馬建華 季海明 劉藝春 印 佳 封林森

近年來顱腦外傷后凝血與纖溶系統(tǒng)的異常改變越來越受到人們的關(guān)注，凝血功能異常程度被認(rèn)為腦外傷嚴(yán)重程度與預(yù)后的可靠預(yù)測指標(biāo)，特別是血漿組織因子(TF)、D－二聚體(D－D)受到極大地關(guān)注。對筆者醫(yī)院2009年8月～2010年8月80例顱腦外傷患者的凝血和纖溶的敏感指標(biāo)進行檢測，并探討其動態(tài)變化與腦外傷后的傷情程度及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1.研究對象:隨機選擇2009年8月～2010年8月筆者醫(yī)院神經(jīng)外科所收治的腦外傷患者80例，男性62例，女性18例，年齡14～78歲，平均年齡39.15±4.52歲。車禍55例，跌傷16例，高處墜落傷5例，打擊傷3例，爆炸傷1例。入院時GCS評分:3～15分，平均9.23±0.48分。20例同期的健康體檢者為對照組，與外傷組年齡及性別相匹配，其中男性14例，女性6例，平均年齡32.71±3.56歲。入選條件:有明確的頭部外傷史，均于傷后24h內(nèi)入院，均行CT檢查并診斷為腦外傷，無嚴(yán)重合并傷，排除腦血管意外、感染、腫瘤等，無凝血功能異常，受傷前未服用抗凝藥物，入院后48h內(nèi)無死亡，其中患者入院常規(guī)采用止血或者脫水治療，對于有手術(shù)指征者及時行開顱血腫清除術(shù)。病情分級:輕度損傷(GCS 13～15分)，中度損傷(GCS 9～12分)和重度損傷(GCS≤8分)。采用Glasgow預(yù)后分級(GOS)5級判斷療效和預(yù)后:(glasgow outcome score，GOS)，根據(jù)傷后3個月或出院時患者恢復(fù)情況分為:Ⅴ級:恢復(fù)良好，患者可恢復(fù)原有的社會活動和職業(yè)活動，能工作、學(xué)習(xí)，盡管可能還遺留有輕微的異常神經(jīng)癥狀或體征;Ⅳ級:中等病殘，患者可獨立生活及自理，但仍有欠缺;Ⅲ級:嚴(yán)重病殘，患者清醒，但日常生活某些活動需他人幫助，不能獨立生活;Ⅱ級:植物生存，患者不能發(fā)音或服從指令，長期深昏迷，呈去大腦強直狀態(tài)，不能做出有意義的反應(yīng)，但有自主呼吸，有時可自發(fā)睜眼，并能隨物轉(zhuǎn)動眼睛，肢體有反射性反應(yīng)(對姿勢或疼痛刺激)，可吞咽口中食物;Ⅰ級:死亡?；謴?fù)良好、中等病殘、嚴(yán)重傷殘、植物生存、死亡。

2.分組方法:依據(jù)入院時GCS評分將患者分為:GCS＞8分(輕中型)組:40例;GCS≤8分(重型)組:40例。根據(jù)傷后3個月或出院時患者恢復(fù)情況將患者分為:預(yù)后良好組(恢復(fù)良好+中等病殘):52例，預(yù)后不良組(嚴(yán)重傷殘+植物生存):16例，死亡組:12例。

3.測定方法:患者入院時(受傷后24h內(nèi))即刻采集肘前靜脈血1.8m l，考慮顱腦外傷患者病情變化特別是在最初4天內(nèi)容易發(fā)生病情變化特別是遲發(fā)性顱內(nèi)血腫的出現(xiàn)，而4～8天內(nèi)病情趨于穩(wěn)定，故常規(guī)于傷后第4天及第8天清晨空腹再次采樣，血樣放入3.2%枸櫞酸鈉負壓溶液抗凝試管中以9∶1體積立即充分混勻抗凝，嚴(yán)格防止凝血。在30min內(nèi)室溫條件下以3000r/min離心10min，然后分離血漿立即置－20℃冷凍保存待測。對照組采空腹血及處理方法同上。TF和D－D均采用ELISA法，試劑為上海亞培生物制品有限公司提供;TF正常值＜150pg/ml;D－D正常值＜400μg/L。3.2%枸櫞酸鈉負壓抗凝管由南京生物工程有限公司提供。

4統(tǒng)計學(xué)方法:數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，兩樣本均數(shù)的比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗，多組間比較采用方差分析，假設(shè)檢驗水準(zhǔn)以P＜0.05認(rèn)為有顯著性差異。

結(jié)果

腦外傷組入院時的TF、D－D水平顯著高于對照組(P＜0.01)，此后水平逐漸下降，傷后4天時TF和D－D水平均較入院時下降(PTF＜0.05，PD－D＜0.01)，但仍顯著高于對照組(P＜0.01);傷后8天時TF和D－D水平進一步下降至接近正常范圍，但D－D仍與于對照組相比仍有顯著性差異(P＜0.05) (表1)。

表1 腦外傷組在不同時間段TF和D－D水平與正常對照組的比較±s)

表1 腦外傷組在不同時間段TF和D－D水平與正常對照組的比較±s)

與對照組相比，△P＜0.05，▲P＜0.01;與入院時相比，☆P＜0.05，★P＜0.01;與傷后4天相比，◇P＜0.05

指標(biāo) 對照組(n=20) 腦外傷組(n=80)入院時 傷后4天 傷后8天F TF(pg/ml) 116.32±12.92 357.47±15.61▲ 269.51±12.92▲☆ 177.15±9.61△★16.03 34.62 D－D(μg/L) 214.73±6.16 715.18±25.35▲ 525.30±15.61▲★ 430.54±15.70△★◇

GCS＞8組的入院時、傷后4天的TF、D－D水平均高于對照組(P＜0.01)，傷后8天時的TF水平明顯下降，基本為TF正常上限值，與正常對照組無顯著性差異(P＞0.05)，而D－D水平仍高(P＜0.01)。GCS≤8分組的入院時的TF、D－D水平最高，此后逐漸下降，但持續(xù)到傷后4天和傷后8天均高于對照組和GCS＞8分組(P＜0.01)，詳見表2。

表2 GCS≤8分組與GCS＞8分組患者血漿TF和D－D水平的比較?±s

表2 GCS≤8分組與GCS＞8分組患者血漿TF和D－D水平的比較?±s

與對照組相比，▲P＜0.01;與GCS＞8組相比，★P＜0.01

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預(yù)后不良組、死亡組的TF和D－D水平均顯著高于預(yù)后良好組(PTF＜0.01，PD－D＜0.05);死亡組的TF和D－D水平均顯著高于預(yù)后不良組(P＜0.05)，詳見表3。

表3 入院時血漿TF和D－D水平與患者預(yù)后的關(guān)系(±s)

表3 入院時血漿TF和D－D水平與患者預(yù)后的關(guān)系(±s)

與預(yù)后良好組相比，△P＜0.05，▲P＜0.001;與預(yù)后不良組相比，☆P＞0.05

組別 n TF(pg/ml) D－D(μg/L) 23.37 4.216 52 293.4±13.14 658.8±28.25預(yù)后不良組 16 442.7±21.83▲ 789.54±57.62△死亡組 12 521.2±26.29▲☆ 862.51±76.59△☆F預(yù)后良好組

討論

生理狀態(tài)下凝血與纖溶處于動態(tài)平衡狀態(tài)，保持機體不致出血也不形成血栓，血液呈流體狀態(tài)循環(huán)于周身，該平衡打破時，就會發(fā)生凝血或出血傾向，甚至發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)［1］。腦外傷初期凝血異常常見，凝血和纖溶的異常能引起繼發(fā)性損害，嚴(yán)重影響腦外傷患者的預(yù)后，故對顱腦外傷患者進行凝血及纖溶功能的檢測顯得尤為重要［1～3］。

本實驗觀察發(fā)現(xiàn)顱腦外傷患者血漿中TF和DD的水平較正常對照組明顯升高，入院時最高，顯著高于正常對照組(P＜0.01)，此后逐漸下降，傷后4天時仍顯著高于正常組(P＜0.01)，傷后8天時已下降接近正常范圍。TF是凝血環(huán)節(jié)中的凝血因子Ⅲ，存在于腦、肺、腎、胎盤等正常組織、腫瘤細胞及白血病細胞中。腦皮質(zhì)富含凝血活酶，其中以組織凝血活素即TF含量最高。腦外傷時，損傷腦組織局部TF釋放入血，是腦外傷發(fā)生高凝的重要機制之一［4，5］。D－D是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后的一種特異性降解產(chǎn)物，分子質(zhì)量約62kDa，其在血漿中穩(wěn)定性好，敏感性高，特異性強，是繼發(fā)性纖溶的特異性產(chǎn)物。本結(jié)果表明急性顱腦外傷患者TF和D－D的在傷后呈規(guī)律演變過程，提示傷后早期凝血功能改變較活躍，并繼發(fā)纖溶。這與其他多個研究的結(jié)果相一致。Wu等［6］發(fā)現(xiàn)TF在損傷后第1天、第2天升高，此后開始下降，TF/TF途徑抑制物下降需較長時間，認(rèn)為這可能是繼發(fā)性腦損傷的最重要的原因。Bayir等［7］發(fā)現(xiàn)單純腦外傷患者的GCS、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)和D－D之間存在明顯負相關(guān)(P＜0.001)。病死率與GCS、FDP和D－D呈強相關(guān)(P＜0.001)。

本研究把腦外傷患者依入院時GCS分為GCS＞8分(輕中型)組和GCS≤8分(重型)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GCS＞8分組的入院時的TF和D－D、最高，此后逐漸下降，傷后4天的TF水明顯升高，但傷后8天時的TF水平明顯下降與正常對照組無顯著性差異(P＞0.05);而D－D以入院時明顯升高，但第8天時仍高于對照組(P＜0.01)，提示腦外傷早期有出血異常，后期纖溶占優(yōu)勢。GCS≤8分組的入院時TF、D－D水平最高，傷后4天和傷后8天的逐漸下降，但均顯著高于對照組和GCS＞8分組(P＜0.01)。表示重型顱腦外傷早期存在的凝血功能紊亂更為明顯，凝血與纖溶均被激活，恢復(fù)較慢。這可能與患者病情重，受損的腦組織釋放更大量的TF入血，更高程度地激活凝血系統(tǒng)的。重型顱腦外傷患者D－D升高程度更明顯，可能由于患者傷情較重，凝血物質(zhì)過多釋放，凝血功能亢進，造成微循環(huán)中廣泛發(fā)生血小板聚集和纖維蛋白的沉積，導(dǎo)致更嚴(yán)重的微血栓形成，同時使血小板及各種凝血因子被大量消耗，纖維蛋白溶解系統(tǒng)繼發(fā)性被激活，從而使纖溶活性增強更明顯。Sanchez等［8］研究發(fā)現(xiàn)凝血功能的異常在顱腦外傷后繼發(fā)腦損傷的發(fā)展過程中其重要作用，凝血與纖溶的異常改變可反映腦組織受損程度，傷情越重，凝血與纖溶的改變越明顯，認(rèn)為凝血和纖溶改變對顱腦外傷的預(yù)后估計有一定的價值。Saggar等［9］對中重度腦外傷患者測定傷后24h內(nèi)的FDP、D－D和DIC得分。DIC得分反應(yīng)出腦外傷患者早期的消耗性凝血，能精確地預(yù)示病死率(P＜0.001)，升高的FDP和D－D與高病死率有關(guān)。以上研究結(jié)果提示凝血和纖溶指標(biāo)的變化能反映腦外傷的嚴(yán)重程度。

凝血和纖溶指標(biāo)的變化不僅與腦外傷的嚴(yán)重程度有關(guān)，也是影響患者預(yù)后的主要因素，對患者預(yù)后判斷有很大幫助。本研究根據(jù)患者傷后3個月或出院時的恢復(fù)情況分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良和死亡組發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組和死亡組患者入院時TF和D－D水平顯著高于預(yù)后良好組患者(PTF＜0.01，PD－D＜0.05)，死亡組的TF和D－D水平均顯著高于預(yù)后不良組(P＜0.05)。結(jié)果提示凝血和纖溶指標(biāo)與腦外傷的預(yù)后有明顯關(guān)系，這種異常改變的程度越大，預(yù)后越差，早期檢測凝血纖溶指標(biāo)對預(yù)后的評估有一定的實用價值。

綜上所述，顱腦外傷早期檢測凝血和纖溶指標(biāo)臨床意義顯著，有利于腦外傷病情評估、早期治療和預(yù)后的判斷，防止發(fā)展為繼發(fā)性顱腦損傷，提高患者治愈率，降低病死率。

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