多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療對進展期胃癌的療效

王長明，沈丕杰，衛(wèi)子然，朱振新，蔡清萍，顏榮林（第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院胃腸外科，上海200003）

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前列，其世界調(diào)整死亡率（standardized mortality rate）在男、女性均居首位（分別為0.03%和0.013%），并且呈逐年上升趨勢（年均增長值為1.3%，其中男1.4%，女1.1%）［1］。在我國，進展期胃癌所占比例較高，約占住院病人的60%，5年生存率為30%～50%，治療效果差［2］。根治性手術是進展期胃癌治療的主要手段，但大部分病人術后易復發(fā)，而術后化療對此類病人術后生存期的提高作用有限［3］。在術前化療治療頭頸、乳腺、膀胱等部位惡性腫瘤取得良好效果的基礎上，胃癌的術前化療也越來越受到重視。但目前，關于胃癌新輔助化療的方案、療程等的選擇仍然存在爭議?，F(xiàn)將第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院胃腸外科近3年進行的多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（DOX方案）新輔助化療的病例進行匯總分析，報道如下。

1 資 料

1.1 入組標準 病人符合下列入組標準：（1）術前均經(jīng)胃鏡病理學證實為胃癌病人；（2）術前分期為ⅡB期、Ⅲ期，主要參考內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT等檢查，分期依據(jù)日本胃癌學會（JGCA）（2010年第14版）進行；（3）均為初治病人；（4）化療前Karnofsky評分均在60分以上，均進行血常規(guī)、血生化、心電圖等檢查，排除化療禁忌；（5）新輔助化療的目的、方案及副作用均告知病人家屬，同意后入組。本研究經(jīng)本院倫理委員會討論同意。

1.2 一般資料 2008－06－01至2011－05－31，本院就診的進展期胃癌病人中共入組186例。男125例，女61例，年齡37～83歲（中位年齡57歲）；ⅡB期109例，Ⅲ期77例；胃底賁門／胃食管結(jié)合部癌53例，胃體癌48例，胃竇／幽門癌77例，另有8例腫瘤范圍巨大，跨越兩個分區(qū)以上；中分化腺癌41例，低分化腺癌52例，未分化腺癌31例，黏液腺癌15例，印戒細胞癌47例。

1.3 藥品 多西他賽注射液（商品名 艾素，規(guī)格0.5ml∶20mg），注射用奧沙利鉑（商品名艾恒，規(guī)格：50mg／支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）；卡培他濱片（商品名 希羅達，上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5g／片）。

2 方 法

2.1 新輔助化療方案 多西他賽＋奧沙利鉑＋卡培他濱，3周方案：多西他賽注射液75mg／m2，靜脈滴注，第1天；注射用奧沙利鉑130mg／m2，靜脈滴注，第2天；卡培他濱片，1 000mg／m2，口服，bid，第1天至第14天；每3周重復。如果出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應，或Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級非血液系統(tǒng)不良反應，則減少化療藥物的使用劑量至初始劑量的80%，或延長化療周期至4周。

2.2 手術時機 一般選擇第三次新輔助化療結(jié)束后的2～3周將病人收治入院，重新進行評估后手術治療。對于不良反應嚴重，病人難以耐受者則于第二次新輔助化療后即進行重新評估和手術治療；對于癥狀未改善甚至加重的病人，在下一次化療前及時復查CT、EUS等進行重新評估，進而決定是否選擇手術或其他治療方案。

2.3 療效和不良反應判定標準 應用2～3個療程后，按照實體瘤Recist標準［4］收集臨床癥狀改善情況和EUS、CT等檢查資料進行評估。分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展；有效率為完全緩解率加部分緩解率。手術標本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留，則可判定為病理性完全緩解（pathological complete response，pCR）?；煵涣挤磻凑誛HO抗癌藥物常見不良反應分級標準分為0～Ⅳ級。

3 結(jié) 果

3.1 近期療效 入組的186例病人全部完成2～3個療程的新輔助化療，總療程數(shù)為478，平均2.57個療程，全部可評價療效。其中完全緩解7例（3.8%）；部分緩解119例（64.0%）；疾病穩(wěn)定53例（28.5%）；疾病進展7例（3.8%）；有效率為67.8%。且DOX方案新輔助化療的療效與年齡、性別、病理分型以及惡性腫瘤的TNM分期之間無明顯相關性，具體見表1。

表1 DOX方案新輔助化療對進展期胃癌的臨床療效Table 1 Clinical therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy of DOX regimen in treatment of advanced gastric cancer（例）

表2 DOX方案新輔助化療不良反應發(fā)生率Table 2 Incidence of adverse drug reactions of neoadjuvant chemotherapy of DOX regimen［例（%）］

3.2 不良反應 總體化療不良反應發(fā)生率較高，以骨髓抑制和胃腸道反應為主。Ⅲ～Ⅳ級白細胞降低者33例（17.7%）；胃腸道不良反應發(fā)生率亦較高，Ⅲ～Ⅳ級23例（12.4%）；周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率亦較高，但基本為Ⅰ～Ⅱ級，具體見表2。經(jīng)應用粒細胞集落刺激因子升高白細胞、5－羥色氨酸－3受體拮抗劑止吐等對癥治療，絕大多數(shù)病人可耐受。其中一例老年女性病人，兩次新輔助化療后白細胞一度降到0.3×109／L，繼發(fā)感染，高熱，體溫達到39.5℃，經(jīng)連續(xù)大劑量注射粒細胞集落刺激因子和抗感染治療1周后恢復正常，3周后該病人于重新評估后順利行根治性全胃切除術，術后恢復良好。

3.3 手術治療及術后病理情況 186例病人中，13例病人放棄手術治療，其中因新輔助化療后疾病進展者5例，因化療效果良好拒絕手術而選擇繼續(xù)化療者5例，由家庭經(jīng)濟困難等其他原因者3例；其余173例病人均接受了手術治療。手術切除者141例（81.5%），其中達到R0切除者139例（80.3%），達到D2根治性切除者104例（60.1%）。遠端胃切除術66例（38.2%），近端胃切除術32例（18.5%），全胃切除術43例（24.9%）。其余32例中，23例行剖腹探查術（13.3%），9例行胃或空腸造口術（5.2%）。術后淋巴結(jié)清掃數(shù)目平均為（17.33± 4.32）枚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3.47±1.43）枚。

3.4 術后并發(fā)癥 術后并發(fā)癥發(fā)生率較低，共8例，占4.6%。沒有非計劃性二次手術病例，圍手術期死亡率為0。術后腹腔／吻合口出血2例，近端胃切除病人胃排空障礙1例，腸梗阻2例，切口感染1例，肺部感染1例，經(jīng)保守治療后得到控制；十二指腸殘端漏1例，經(jīng)充分引流、抗感染、腸內(nèi)＋腸外營養(yǎng)支持治療3周后愈合良好。

4 討 論

隨著醫(yī)療和科技水平的提高，對惡性腫瘤的診治水平逐漸提高，對腫瘤綜合治療的理念不斷加強，新輔助化療的概念越來越為人們所接受。目前胃癌的治療方式逐漸形成了以手術為主，化療、放療、生物靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等為輔的綜合治療。而化療雖然作為輔助治療，但是其作用越來越受到重視，化療的概念也由術后輔助化療拓展為“圍手術期化療”，即包括術前、術中和術后化療。

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療、手術或放療前給予的全身或局部化療，也稱術前化療（preoperative chemotherapy）。它以提高根治性切除率為目的，其主要意義在于：快速改善腫瘤相關癥狀；減少微轉(zhuǎn)移灶；通過縮小腫瘤體積和降低腫瘤分期提高手術切除率；確定特定病人對化療的敏感性，指導選擇術后輔助化療方案。胃癌新輔助化療的適用范圍，目前普遍認為主要包括Ⅱ～Ⅲ期的進展期胃癌病人。對于分期較早的胃癌直接選擇手術治療可能更為合適，而對于出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的Ⅳ期胃癌病人進行的化療則只能稱為姑息性化療；若姑息性化療效果顯著，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶消失，從而能進行根治性切除的，則稱為轉(zhuǎn)化性化療。

胃癌的新輔助化療研究很多，其中較有說服力的新輔助化療臨床研究即MAGIC試驗［5］，它將503例病人隨機分為兩組：圍手術期化療＋手術組（CSC組，250例），單純手術組（S組，253例）?；煼桨笧楸砣岜刃?、順鉑和氟尿嘧啶（ECF方案）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSC組R0切除率為79%，而S組為69%；CSC組的5年生存率明顯提高（36%vs 23%）。說明以該方案進行圍手術期化療可以顯著改善可切除胃癌和低位食管腺癌病人的無進展生存和總生存期。這項研究奠定了新輔助化療在可切除胃癌病人中的標準治療地位，ECF及其改良方案也成為各項新輔助化療研究的參考。

當前，胃癌新輔助化療的研究中，選擇三藥聯(lián)合方案的研究較多［6，7］，最佳方案尚未有一致看法。V325試驗［8］表明多西他賽＋順鉑＋氟尿嘧啶（DCF方案）較順鉑＋氟尿嘧啶（CF方案）治療晚期胃癌的中位生存期明顯延長（9.2個月vs 8.6個月，P＝0.02），兩年生存率明顯提高（18%vs 9%），說明在晚期胃癌聯(lián)合化療中加入多西他賽是有效的、可行的。為了對抗腫瘤耐藥性，較好地抑制和殺滅腫瘤細胞，達到更好的降級、降期的目的，考慮到化療藥物的療效以及相互協(xié)同作用，本研究選擇多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的三藥聯(lián)合方案。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，其對DNA復制和轉(zhuǎn)錄的阻斷作用強于順鉑，不良反應低于順鉑和卡鉑，因此成為目前最為常用的鉑類抗腫瘤藥物?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶的前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)三種酶代謝轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶后發(fā)揮抗腫瘤作用，由于其代謝最后一步所需要的胸苷磷酸化酶在腫瘤組織中的濃度遠高于正常組織，使該藥在腫瘤組織中大量轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉類單藥作為微管穩(wěn)定劑及細胞周期抑制劑用于晚期胃癌，具有良好的活性。此外，有研究顯示，紫杉類藥物與奧沙利鉑聯(lián)合應用對干擾胃腺癌細胞的增殖和誘導其調(diào)亡方面有協(xié)同作用［9］。因而認為DOX方案可能具有較好的療效。

本研究結(jié)果表明，DOX方案的有效率達到了67.8%，173例進行手術的病人中，腫瘤成功切除的有141例（81.5%），其中R0切除者139例（80.4%），略高于MAGIC試驗中CSC組的R0切除率（79%），達到了較理想的治療效果。新近發(fā)表的有關胃癌新輔助化療的研究中，Li等［10］以奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶（FOLFOX方案）對局部進展期胃癌進行新輔助化療，其有效率達70%（23／ 36），新輔助化療組的R0切除率達86%。DCF方案的治療效果差別較大，其有效率可達58.6%～76%，R0切除率一般處于54%～91%，一些臨床回顧性研究顯示，進展期食管和胃癌新輔助化療后手術切除率甚至可以達到100%［11，12］。但是，這些研究樣本量均較?。ㄐ螺o助化療組病例數(shù)分別為36、43和29），無法完全代表該研究方案的優(yōu)劣。本研究的結(jié)果顯示，DOX方案較研究報道的其他三藥聯(lián)合新輔助化療方案具有非劣性。DOX方案化療相關的不良反應仍然以骨髓抑制和胃腸道反應為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生率雖然較高，但通過應用粒細胞集落刺激因子和抑酸、止吐、補液等對癥處理，病人基本可迅速恢復，不影響下次化療及手術，在本研究中，該方案所引起的不良反應是可以耐受的。但是需要警惕重度不良反應的發(fā)生，并于療程第5天至第7天復查血常規(guī)，適時應用粒細胞集落刺激因子等藥物，以避免Ⅲ～Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應所導致的嚴重后果。

在本組病例中，新輔助化療后的病人術后并發(fā)癥發(fā)生率為4.6%，與一般胃癌術后并發(fā)癥發(fā)生率相當。術后并發(fā)癥的發(fā)生與新輔助化療無明確相關性。從術中情況看，此類病人往往組織較脆弱，創(chuàng)面易滲血、滲液，手術難度略有增加，但并不影響術后吻合口、傷口愈合，不增加并發(fā)癥的發(fā)生率。

總之，DOX新輔助化療方案對進展期胃癌具有較好的療效，不良反應發(fā)生率在可接受范圍，而且并不增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前針對進展期胃癌的新輔助化療，仍然有很多問題存在爭議。例如，新輔助化療做幾次最佳？若化療效果顯著，則手術切除范圍是按化療前進行還是按化療后的進行？術后化療方案的選擇，是繼續(xù)原方案三藥聯(lián)合還是改用兩藥？若化療后疾病進展是否仍需進行手術治療？對于新輔助化療無效的病人采用了新輔助化療是否不合理？這些問題都有待于進一步探索和研究。

［1］ 孫秀娣，牧 人，周有尚，等.中國胃癌死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趨勢預測［J］.中華腫瘤雜志，2004，26（1）：4－9.

Sun XiuDi，Mu Ren，Zhou YouShang，et al.Analysis of mortality rate of stomach cancer and its trend in the last twenty years in China［J］.Chin J Oncol，2004，26（1）：4－9.In Chinese with English abstract.

［2］ 季加孚.胃腸道腫瘤的新輔助治療——胃癌的新輔助化療［J］.中國實用外科雜志，2005，25（5）：261－263.

Ji JiaFu.Neoadjuvant chemotherapy of gastrointestinal cancer—neoadjuvant chemotherapy of gastric cancer［J］.Chin J Pract Surg，2005，25（5）：261－263.In Chinese.

［3］ Mezhir J J，Tang L H，Coit D G.Neoadjuvant therapy of locally advanced gastric cancer［J］.J Surg Oncol，2010，101（4）：305－314.

［4］ Eisenhauer E A，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）［J］.Eur J Cancer，2009，45（2）：228－247.

［5］ Cunningham D，Allum W H，Stenning S P，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（1）：11－20.

［6］ Sym S J，Chang H M，Ryu M H，et al.Neoadjuvant docetaxel，capecitabine and cisplatin（DXP）in patients with unresectable locally advanced or metastatic gastric cancer［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（4）：1024－1032.

［7］ 曲建軍，石毅然，劉法榮，等.紫杉醇聯(lián)合FOLFOX4方案新輔助化療在進展期胃癌中的臨床應用［J］.中華胃腸外科雜志，2010，13（9）：664－667.

Qu JianJun，Shi YiRan，Liu FaRong，et al.A clinical study of 5－fluorouracil／leucovorin combined with paclitaxel and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.Chin J Gastrointest Surg，2010，13（9）：664－667.In Chinese with English abstract.

［8］ Van Cutsem E，Moiseyenko V M，Tjulandin S，et al.PhaseⅢstudy of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first－line therapy for advanced gastric cancer：a report of the V325study group［J］.J Clin Oncol，2006，24（31）：4991－4997.

［9］ Park Y H，Ryoo B Y，Choi S J，et al.A phaseⅡstudy of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer［J］.Br J Cancer，2004，90（7）：1329－1333.

［10］ Li ZiYu，Koh C E，Bu ZhaoDe，et al.Neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX：improved outcomes in Chinese patients with locally advanced gastric cancer［J］.J Surg Oncol，2012，105（8）：793－799.

［11］ Ferri L E，Ades S，Alcindor T，et al.Perioperative docetaxel，cisplatin，and 5－fluorouracil（DCF）for locally advanced esophageal and gastric adenocarcinoma：a multicenter phaseⅡtrial［J］.Ann Oncol，2012，23（6）：1512－1517.

［12］ Sun X C，Lin J，Ju A H.Treatment of Borrmann typeⅣgastric cancer with a neoadjuvant chemotherapy combination of docetaxel，cisplatin and 5－fluorouracil／leucovorin［J］.J Int Med Res，2011，39（6）：2096－2102.