銀屑病發(fā)病機制的免疫學研究進展

李 紅，胡晉紅（第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海200433）

銀屑病俗稱牛皮癬，是一種發(fā)病率較高的炎癥性、自身免疫性皮膚病，其病情一般冬季嚴重，夏季緩解，皮膚損傷可完全消退，但容易復發(fā)。銀屑病癥狀以表皮增殖和炎癥為主，特點是角質形成細胞（keratinocyte，KC）增殖和分化加速，血管生成與血管擴張，原位自身反應性T細胞增加。最初研究認為，表皮KC在銀屑病發(fā)病機制中具有重要作用，由于其過度增殖，導致皮膚角化過度，產生銀白色鱗屑。近年來，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病的免疫學致病機制不僅與先天性免疫系統(tǒng)［包括KC、中性粒細胞、肥大細胞、內皮細胞、樹突狀細胞（dentric cell，DC）和組織細胞］有關，同時與獲得性免疫系統(tǒng)，尤其是T細胞也有重要關聯(lián)。先天性免疫細胞活化后可產生生長因子、細胞因子、趨化因子等，獲得性免疫系統(tǒng)的作用也需要這些細胞的活化。近些年，由于使用環(huán)孢素等鈣神經素治療銀屑病取得良好效果，導致研究思維模式的轉移，對銀屑病發(fā)病機制的免疫學研究從表皮KC轉移到各種免疫細胞（主要是T細胞和DC），及其分泌產物如轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（interferon，IFN）、白細胞介素（interleukin，IL）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的激活，并認為是免疫細胞及其分泌產物最終導致KC過度增殖、表皮增生、血管生成伴有明顯血管擴張［1］。迄今為止，銀屑病的發(fā)病機制尚在模擬推理或實驗研究階段，本文就影響銀屑病發(fā)病機制的主要免疫細胞和細胞因子VEGF作一綜述。

1 VEGF

VEGF是一種血管內皮細胞特異性有絲分裂原，由角蛋白細胞分泌［2］。在多種組織中，VEGF是促進血管增生的重要的影響因子。VEGF在皮損組織中過度表達，加速血管增生，增加血管的滲透性，引起炎癥細胞的遷移。在遺傳學方面，通過對銀屑病病人和正常人的對比研究發(fā)現(xiàn)，基于VEGF基因單核苷酸多態(tài)性的新生血管的構造決定了銀屑病的易感性。另外，VEGF啟動子與銀屑病的新癥狀之間存在密切的聯(lián)系。在生理條件下，VEGF能夠促進來源于動脈血管、靜脈血管和淋巴管的內皮細胞分裂增生，增加血管通透性，并對炎癥細胞和內皮細胞有化學趨化作用，加重銀屑病皮損處的炎癥反應，促進銀屑病的病理進程［3］。此外，VEGF還可通過自分泌作用引起KC增殖，以及通過旁分泌作用調節(jié)皮膚血管的自我平衡。VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）有3種，同屬酪氨酸激酶受體。VEGFR－1與VEGFR－2表達基本局限在內皮細胞上，均為跨膜受體，VEGF與兩受體中任一個結合后產生細胞內的信號轉導，VEGF的信號轉導過程對生理性和病理性的血管生成有關鍵作用。在銀屑病皮損的KC中，可以檢測到VEGFR－1和VEGFR－2。在體外研究中，發(fā)現(xiàn)銀屑病病人KC的VEGF分泌量明顯增加，非皮損處KC的VEGF分泌量與皮損處有明顯差異。近年來，通過對銀屑病面積與嚴重性指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）和VEGF及其受體在血清中的濃聚物的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病病情越重，PASI評分越高，血清VEGF水平越高。VEGF在皮損組織中的水平遠遠高于正常皮膚，并且VEGFR－1與其發(fā)病機制的聯(lián)系更為緊密，為治療提供了新靶點［4］。

2 T細胞

目前認為銀屑病是一種由浸潤皮膚的T細胞引發(fā)并持續(xù)存在的慢性、炎癥性疾病。CD4＋T淋巴細胞接受抗原刺激后首先分化為Th0細胞，Th0細胞繼續(xù)分化為Th1、Th2和Th3三種細胞亞群，Th0細胞在特定條件下也可極化成Th1或Th2細胞。銀屑病發(fā)病機制的關鍵是T細胞活化，由活化T細胞產生的淋巴因子刺激表皮增殖，而增殖的KC又釋放其他細胞因子，進一步增強活化的T細胞的作用［5］?；罨腡細胞可分泌一系列細胞因子，如IL－2、IL－6、IL－8、IFN－γ和TGF－α等，這些細胞因子刺激鄰近的KC、單核吞噬細胞和內皮細胞等通過自分泌或旁分泌的方式分泌細胞因子，產生級聯(lián)放大作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮損組織內T淋巴細胞活化是銀屑病表皮過度增殖的介體，銀屑病皮損與T細胞的表皮浸潤和活化同時存在，浸潤的T細胞減少或消失先于皮損的消退。銀屑病病人皮損組織中存在著特定類型的T細胞亞群。人體的T細胞各亞群均屬免疫調節(jié)細胞，在維持免疫平衡上起重要作用。調節(jié)性T細胞與效應性T細胞之間的平衡對于維持正常免疫功能極為重要。調節(jié)性T細胞可抑制自主活化的T細胞，并有效維持自身耐受。調節(jié)性T細胞表達高水平的FOXP3、細胞溶解性T淋巴細胞相關抗原、CD103、糖皮質激素誘導的TNF受體相關基因等［6］。銀屑病病人外周血及皮損組織中CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞的抑制能力降低，導致效應性T細胞的活性增強。另外，銀屑病癥狀與Th1／Th2細胞因子失衡有關，受損皮膚的真皮乳頭層聚集了大量的CD4＋T細胞和少量的CD8＋T細胞［7］。CD4＋T細胞在皮膚局部聚集，同時分泌Ⅰ型細胞因子，為CD8＋T細胞進一步活化提供了基礎，CD8＋T細胞的活化最終觸發(fā)了銀屑病復雜的級聯(lián)反應。Hedrick等［8］研究發(fā)現(xiàn)，一群主要分泌IL－17、不同于Th1或Th2的新型CD4＋T細胞亞群Th17細胞及其分泌的IL－12、IL－23在銀屑病的炎癥反應中發(fā)揮重要作用，銀屑病炎癥皮膚的趨化因子受體CCR6和CCR3也由Th17細胞分泌。最初發(fā)現(xiàn)，Th17細胞可產生IL－17A，并與自身免疫性的炎癥反應進程有關。后續(xù)研究證實，Th17細胞也可以產生IL－22和TNF－α等細胞因子［9，10］。

3 DC

研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的發(fā)病機制與DC有密切的關系。DC是目前已知功能最強的抗原提呈細胞，來源于骨髓造血干細胞，以未成熟的形式存在于循環(huán)系統(tǒng)中并廣泛分布于外周組織。外周血和組織中未成熟的DC受到免疫刺激后，遷移至二級淋巴組織中，發(fā)育為成熟DC。皮膚內共有3種DC細胞：朗格漢斯細胞（Langerhans’cell，LC）、類漿細胞樣DC（plasmacytoid DCs，pDCs）和髓樣DC（myeloid DCs，mDCs）。LC作為表皮中特殊的DC，在誘導遲發(fā)型超敏反應過程中起重要作用，是細胞免疫的關鍵環(huán)節(jié)。LC產生的細胞因子IL－12、IL－20和TGF等明顯增多，從而激活大量T細胞，引發(fā)銀屑病。Fujita等［11］研究發(fā)現(xiàn)，LC和真皮的DCs可明顯誘導外周血T細胞和初始CD4＋T細胞分化成產IL－22的CD4＋CD8＋T細胞。在銀屑病的炎癥反應中，pDCs和mDCs的數(shù)量會增加。銀屑病皮損中，產生大量的pDCs、成熟及非成熟的DC以及炎癥樹突狀上皮細胞，另外還存在一種特殊類型的CD11c＋，表達DC成熟標志物CD83及樹突細胞溶酶體相關膜蛋白（lysosome associated membrane protein，LAMP）。此外，炎癥DC還分泌TNF、IL－12、IL－23和誘生型一氧化氮合酶（iNOS）［12］。Mahiques等［13］研究發(fā)現(xiàn)，10名銀屑病病人給予TNF－α依那西普，劑量為50mg／周，連續(xù)12周，可改善臨床癥狀，減緩皮損組織的炎癥浸潤。IL－12和IL－23能刺激記憶T細胞分泌IFN－γ，IFN－γ進一步誘導KC產生促炎癥趨化因子C－X－C基序配體9（C－X－C motif ligand 9，CXCL9）、CXCL10、CXCL11，參與T細胞的活化、遷移以及在銀屑病皮損局部的浸潤，在KC的增殖中發(fā)揮關鍵作用。因此IFN－γ是免疫和炎癥反應中一個非常重要的細胞因子，可能是銀屑病發(fā)病最重要的啟動因子。另外，IFN－γ、TNF－α也可誘導內皮細胞和KC黏附分子的表達，并使之與白細胞相互作用，導致白細胞溢出至炎癥部位，通過皮膚基質遷移至表皮。IL－12促進1型CD4＋T淋巴細胞增殖，IL－23可促進Th17細胞的增殖。在此復雜的炎癥級聯(lián)反應中，TNF－α對于介導銀屑病皮損的發(fā)生有重要作用。IL－23刺激記憶T細胞分泌IL－17，可誘導內皮細胞和上皮細胞的TNF－α、IL－1β和IL－6的表達，此外IL－17也可刺激趨化因子CXCL1、CXCL5、IL－8、C－C基序配體2（C－C motif ligand 2，CCL2）和CCL7的產生，這些趨化因子與炎癥反應中的中性粒細胞募集有關［14］。由此可見，IL－17、IL－22、IL－23、IL－6和IL－8等細胞因子對于銀屑病發(fā)病機制及其病理改變都有一定的促進作用。

目前銀屑病感染率為2%～3%，發(fā)病原因仍不清楚，參與銀屑病皮損部位免疫反應的細胞主要為淋巴細胞、KC和抗原遞呈細胞等。在該病的發(fā)病機制中，除了涉及各種免疫細胞和細胞因子，還與多種基因相關。人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）定位于染色體6p21.3區(qū)。CDSN基因表達于分化的KC中，編碼與顆粒細胞層成分同源的蛋白質。人內生逆轉錄酶病毒K脫氧尿苷酸酶（HERV.KdUTP）也是銀屑病的一個易感基因，在病人的正常皮膚、皮損處和外周血中均有表達。此外，各種炎癥介質IL－1、IL－10、IL－22和5－羥色胺也與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展有密切關系。對于銀屑病的發(fā)病機制以及尋找新的治療靶點需要更深入的研究。

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