5-羥色胺和白介素18與皮膚免疫系統(tǒng)的相關(guān)性研究

梁華，朱明雪，孫燕佩，徐靜，王曉璐

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)方劑教研室，哈爾濱150040)

人體的免疫系統(tǒng)由三道防線構(gòu)成。其中第一道防線是由皮膚和黏膜構(gòu)成的，稱為皮膚免疫系統(tǒng)。它們不僅能夠阻擋病原體侵入人體，而且其分泌物(如胃酸、脂肪酸、乳酸和酶等)還有殺菌的功效。

皮膚作為人體最大的器官，是宿主防御的第一道防線。作為非特異性免疫，它不僅是天然免疫的重要屏障，也參與了獲得性免疫的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)［1］。皮膚免疫功能的衰退不僅是皮膚衰老的結(jié)果，同時也是導(dǎo)致并促進皮膚衰老的原因之一［2］。1986年Bos首先提出皮膚免疫系統(tǒng)(SIS)的概念，SIS包括細胞成分和體液成分兩部分，形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，并與體內(nèi)其他免疫組織相互作用，共同維持皮膚微環(huán)境和軀體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［3-4］。皮膚免疫系統(tǒng)不僅具有非特異性免疫防御功能，而且能參與機體特異性免疫的抗原識別、免疫細胞的激活及皮膚免疫應(yīng)答的全過程。

5-羥色胺(5-HT)能系統(tǒng)在哺乳動物包括人類和嚙齒類動物皮膚中具有廣泛的分布。5-羥色胺對免疫系統(tǒng)的影響較大，對先天性免疫和獲得性免疫均具有調(diào)節(jié)作用。其中5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)因子，擁有多種生理活性:引起皮膚的瘙癢反應(yīng)、促炎癥作用、局部腫脹、引起皮膚水腫等［5］。白介素18(IL-18)在正常人皮膚組織中分布較為廣泛，在表皮各層活性細胞以及附屬器中均有分布［6］。IL-18免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中具有重要作用，其原名為IFN-γ誘導(dǎo)因子。它主要作用是誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)T細胞、NK細胞中IFN-γ的產(chǎn)生，并與白介素12協(xié)同刺激Th1的免疫應(yīng)答以及NK細胞的發(fā)展［7］。IL-18作為炎性反應(yīng)的前體因子，在抗感染、抗腫瘤以及自身免疫性疾病的發(fā)病過程中均發(fā)揮著重要的作用。下面我們對兩者在皮膚免疫系統(tǒng)中的作用進行綜述。

1 5-HT在皮膚免疫系統(tǒng)中的作用

人們常常認為皮膚病理生理中的作用主要是由5-HT的血管活性作用、免疫調(diào)節(jié)作用以及所參與的過敏反應(yīng)所致［8］。而目前的研究發(fā)現(xiàn)，皮膚能產(chǎn)生5-HT，且能將其轉(zhuǎn)化成褪黑素，5-HT能系統(tǒng)包括5-羥色胺及其代謝中的關(guān)鍵酶以及其他重要代謝成分(如:褪黑素)［9-10］。5-HT與變應(yīng)性皮膚病，例如蕁麻疹、日光疹、接觸性皮炎等，以及結(jié)締組織病和血管性皮膚病，例如皮膚血管炎、硬皮病等，瘙癢性皮膚病均有關(guān)系［11］。有臨床觀察已證實，皮炎濕疹類、蕁麻疹及瘙癢癥中，5-HT升高明顯(P＜0.05)［12］。痛癢的瘢痕組織與非痛癢的瘢痕組織相比，5-HT的表達顯著升高(P＜0.01)，提示5-HT的表達增高可能導(dǎo)致病理性瘢痕臨床痛癢癥狀的發(fā)生［13］。另有發(fā)現(xiàn)5-HT在慢性濕疹和銀屑病皮損中KC上有顯著表達，且其在斑禿的發(fā)病機制中有一定作用［14］。作為炎性介質(zhì)的5-HT，在局部可能引起腫脹。所以對于皮膚疾病來說，5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)作為交感皮膚反應(yīng)抑制類藥物具有廣泛的應(yīng)用。

Rapport等人的研究表明，5-HT是血管收縮物質(zhì)，也是吲哚合成物［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生前損傷5 min，5-HT含量明顯升高，15 min達高峰，60 min開始下降。生前損傷各組5-HT含量均較自身對照組明顯升高(升高40%以上，P＜0.05);而死后5 min和15 min組皮膚中5-HT含量均較自身對照組升高(P＜0.05)，但增加幅度均低于36%［16］，這一發(fā)現(xiàn)對法醫(yī)學(xué)得研究有著很大指導(dǎo)作用。

上述作用的紊亂則可能涉及多種皮膚病的發(fā)生和進展。以上研究表明5-HT受體作為其功能性免疫調(diào)節(jié)和藥理學(xué)作用中的成分，可能具有重要的免疫學(xué)效應(yīng)。對5-HT系統(tǒng)進一步闡明，有利于多種皮膚疾病的認識和治療。中醫(yī)中藥療法作為有效治療手段，其在5-HT系統(tǒng)介導(dǎo)或相關(guān)皮膚系統(tǒng)疾病治療中的作用亟待進一步探討［10］。

2 IL-18在皮膚免疫系統(tǒng)中的作用

角質(zhì)形成細胞(KC)是皮膚的主要組成部分，也是皮膚中IL-18的主要來源。在機體的皮膚炎性反應(yīng)過程中，KC細胞分泌IL-18，參與對皮膚炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)［17-18］。而Koizumi等人的進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-18在正常人體的皮膚組織中分布較廣泛，在表皮各層活性細胞以及附屬器中均有分布［19］。IL-18可以誘導(dǎo)IFN-γ、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥調(diào)節(jié)因子的表達;也可以調(diào)節(jié)NK細胞以及T細胞細胞毒的活性，并且在周圍細胞因子的作用下，支持不同Th細胞亞型的分化和激活的進行，在天然免疫和獲得性免疫之間起著橋梁的重要作用［18，20］。實驗發(fā)現(xiàn)IL-18作為一種與中性粒細胞和T淋巴細胞有關(guān)的趨化因子，具有對炎癥的雙向調(diào)節(jié)作用，其與心肌炎癥的進展和心肌細胞進行性免疫損傷有潛在的密切關(guān)系［21］。

細胞耗盡實驗表明上皮角質(zhì)細胞是IL-18的主要來源。說明IL-18可能在Th1型免疫反應(yīng)發(fā)生過程中起重要作用，特別是由皮膚細胞引起的接觸敏感反應(yīng)［22］。Wong等人［23-24］發(fā)現(xiàn)紅斑狼瘡(SLE)患者的血清中IL-18水平升高明顯，與疾病的活動度顯著相關(guān)，且IL-18/IL-4的比例升高，說明其具有調(diào)控炎癥發(fā)展的作用。Konishi等人［25］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，IL-18能產(chǎn)生類似AD的炎癥皮膚疾病的能力。Ohta等通過免疫組織化學(xué)和RT-PCR法分析出IL-18與銀屑病的發(fā)病機制聯(lián)系緊密，指出其在銀屑病皮損中的表達較健康對照組是增高的［26-27］。Park等人［28］報道了B16鼠黑色素瘤細胞能夠產(chǎn)生IL-18，其涉及到細胞內(nèi)反應(yīng)性氧中間體(ROI)的調(diào)節(jié)和Fas-配體的表達。Esfandiari等［29］研究發(fā)現(xiàn)IL-18是紅斑性狼瘡樣疾病的重要調(diào)節(jié)因子，其也可以作為器官特異性自身免疫性疾病的治療的新靶點。IL-18的水平均降低與特應(yīng)性皮炎(AD)的發(fā)病機制有關(guān)［30］。另外，IL-18為研究皮膚的惡性腫瘤的發(fā)病機制也提供了重要的線索，且其與皮膚損傷修復(fù)也有一定關(guān)聯(lián)性。

通過對IL-18在皮膚病中的研究，為其生物學(xué)活性的研究以及皮膚病的病因?qū)W研究和臨床治療等方面的研究提供了新途徑，尤其是IL-18應(yīng)用于臨床治療的研究已引起了國內(nèi)外眾多學(xué)者的關(guān)注，其在抗感染以及抗腫瘤中也已取得了肯定的效果［27］。

3 小結(jié)與展望

在進行免疫研究時，人們往往把免疫器官和血清中的免疫指標作為研究對象，而忽略了機體第一道免疫防線——皮膚的免疫作用。大部分文獻研究大腦中的5-HT含量對機體免疫的影響，對IL-18的相關(guān)免疫學(xué)研究也是少數(shù)的。而本文通過綜述皮膚中免疫指標5-HT、IL-18的作用機制、免疫特點，進一步闡述5-HT、IL-18在皮膚免疫系統(tǒng)中的作用及特點，也為深入研究這兩個皮膚指標對機體免疫調(diào)節(jié)作用奠定理論基礎(chǔ)。

通過以上綜述，筆者認為，5-HT、IL-18可以作為研究皮膚免疫系統(tǒng)的免疫學(xué)的特征指標。另外，皮膚免疫功能的衰退與皮膚的衰老有關(guān);皮膚的衰老又與年齡的增長有關(guān)。由此可以假設(shè)，機體的衰老會造成皮膚免疫功能的衰退。下一步我們將對亞急性衰老模型小鼠的皮膚免疫指標5-HT、IL-18進行研究，并對模型小鼠施以補益方劑，觀察補益方劑對衰老模型小鼠的皮膚免疫指標是否有影響，從而探究補益方劑的免疫學(xué)作用。

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