內(nèi)脂素的糖脂代謝作用研究進(jìn)展

楊裕華 王際莘 (山東省疾病預(yù)防控制中心慢性病防制所，山東 濟(jì)南 25004)

內(nèi)脂素(Visfatin)/前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子(PBEF)/煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nampt)作為一個新的脂肪因子在改善糖耐量及肥胖相關(guān)的胰島素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生上起重要作用，同時其還可催化哺乳動物細(xì)胞氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成補(bǔ)救途徑的限速步驟，Nampt有兩種形式：細(xì)胞內(nèi)Nampt(iNampt)和細(xì)胞外(eNampt)，二者分別調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外煙酰胺合成NAD，因而涉及許多細(xì)胞的調(diào)節(jié)過程〔1〕。Visfatin/PBEF/Nampt編碼的基因于1994年首次在人外周淋巴細(xì)胞cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)〔2〕，F(xiàn)ukuhara等在脂肪組織中分離到這一脂肪因子且證實內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的內(nèi)脂素高于皮下脂肪〔3〕。該因子基因位于染色體7長臂的7q22.1和7q31.33之間。內(nèi)脂素是由491個氨基酸組成的多肽，分子量為52kD〔4〕。研究內(nèi)脂素的生理作用有助于對內(nèi)脂素作用的理解并揭示免疫系統(tǒng)、脂肪組織和健康代謝之間復(fù)雜的交互作用。

1 體內(nèi)脂肪的分布及其內(nèi)脂素分泌

體內(nèi)脂肪組織含有不同的細(xì)胞，其中1/3為脂肪細(xì)胞，余為成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞〔5〕，在人類前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞主要在胚胎的后期階段〔6〕，而脂肪細(xì)胞和脂肪組織的活化涉及：①血管生成;②脂肪生成;③細(xì)胞外基質(zhì);④溶解形成;⑤類固醇代謝;⑥免疫反應(yīng);⑦止血的代謝過程〔7〕。而研究脂肪的細(xì)胞系包括：多潛能成纖維細(xì)胞和單能細(xì)胞：如3T3-L1，其僅產(chǎn)生成熟的脂肪細(xì)胞，而多潛能成纖維細(xì)胞則可產(chǎn)生肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞〔8〕。

1.1 脂肪生成 脂肪細(xì)胞是由前脂肪細(xì)胞形成脂肪細(xì)胞，核激素受體過氧化物酶體增殖蛋白活化受體(PPAR)γ是脂肪生成的中心調(diào)節(jié)子，在脂肪發(fā)生上起重要作用。PPARs是類固醇/視黃醇核受體的超家族成員，其分為α、δ和γ亞型〔9〕。激素活性和轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化〔10〕。脂肪貯存空間用以緩沖脂肪組織的生長，其通過超常增生和脂肪細(xì)胞增大。在生長階段，主要通過超常增生增加脂肪。成年時，前脂肪細(xì)胞變成功能完全的成熟脂肪細(xì)胞的能力下降。年輕時脂肪生成 PPARγ2關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的表達(dá)高于老年者〔11〕。PPARγ的低水平表達(dá)將導(dǎo)致線粒體功能受損，并在非脂肪組織積累有脂肪毒性的脂肪酸〔12〕。然而，成人脂肪生成仍能發(fā)生，但并非通過個體增加細(xì)胞數(shù)量的過程，因而對代謝疾病的發(fā)生起作用〔13〕。

1.2 脂肪組織的分布 脂肪分布與其區(qū)域不同和脂肪溶解有關(guān)，正常情況下脂肪溶解直接與脂肪貯存大小有關(guān)。例如：臀部脂肪細(xì)胞女性多于男性，這與脂肪溶解率有關(guān)。而內(nèi)臟脂肪如腸系膜和網(wǎng)膜脂肪則男性較多，且脂肪溶解率也高于皮下脂肪〔14〕。內(nèi)臟脂肪主要位于腹膜(大小網(wǎng)膜)和腸系膜。皮下脂肪多位于：臍周、腹股溝、附睪、臀部、股部和肩胛間〔15〕。男性內(nèi)臟脂肪多于女性，并占總脂肪的20%，女性則僅占總脂肪的8%〔16〕。內(nèi)臟脂肪分泌的內(nèi)脂素高于皮下脂肪。內(nèi)臟脂肪較下肢和非內(nèi)臟脂肪點更具有抗胰島素作用。值得注意的是：內(nèi)

臟脂肪多少及脂肪細(xì)胞大小與外周和肝臟IR有關(guān)。增加腹部脂肪，不論是內(nèi)臟脂肪還是皮下脂肪的增加都表現(xiàn)為重要的致病現(xiàn)象，不僅IR，而且還致血脂異常、糖耐量異常、高血壓、高凝集狀態(tài)和心血管病發(fā)病危險增加〔17〕。當(dāng)需要能量而脂肪動員時，脂肪酸的利用在不同脂肪貯存點是不同的，腸系膜脂肪、腹膜后脂肪及皮下脂肪首先動員，而手掌脂肪和足底脂肪則較少動員，即使在長期能量受限時也是這樣〔18〕。

1.3 脂肪組織的功能 ①關(guān)于脂肪代謝：包括甘油三酯(TG)的貯存和脂肪酸的釋放;②為了釋放甘油和脂肪酸參與肝臟和其他組織的糖代謝而分解代謝TG;③脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子，其包括激素、細(xì)胞因子和其他具有特異生物功能的蛋白質(zhì)〔19〕。另外，皮下脂肪的功能還有：①溫度調(diào)節(jié);②隔熱。內(nèi)臟脂肪功能還有：①保持器官位置;②填充空間。

1.4 內(nèi)脂素的分泌 除了脂肪組織分泌內(nèi)脂素外，研究表明：內(nèi)脂素還可由腦、心臟、肝、脾、腎、胰腺、子宮、胸腺、肌肉、骨髓、肺和活化淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，其中肝、肌肉、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生較多〔20〕。內(nèi)脂素分泌有晝夜節(jié)律性，其內(nèi)臟脂肪及肝的分泌在夜間達(dá)高峰〔21〕，其還通過自分泌、旁分泌作用于內(nèi)臟脂肪組織，有利于脂肪組織的分化和脂肪積累，而其內(nèi)分泌功能則可調(diào)節(jié)外周組織的胰島素敏感性〔22〕。

2 內(nèi)脂素對代謝的作用

2.1 內(nèi)脂素的糖代謝作用 內(nèi)脂素可降低血糖并有類似胰島素的作用。體外實驗表明：其擬胰島素作用是通過磷酸化胰島素受體及其受體底物-1(IRS-1)和IRS-2，并使磷酸肌醇酯-3激酶(PI3K)結(jié)合于 IRS-1和 IRS-2。內(nèi)脂素還引起蛋白激酶(Akt)B和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，其似乎可活化胰島素受體信號的級聯(lián)效應(yīng)〔23〕。有研究表明：內(nèi)脂素可特異性結(jié)合于胰島素受體，但也有研究顯示：內(nèi)脂素?zé)o任何胰島素作用，并且肥胖者和糖尿病者的內(nèi)脂素血循環(huán)水平和表達(dá)均增高。然而內(nèi)脂素在糖代謝、IR及肥胖狀態(tài)相矛盾的結(jié)果新近已有報告。內(nèi)脂素在IR發(fā)生上的病理生理作用還有很多至今仍不清楚。一些研究表明內(nèi)脂素不與男性的IR有關(guān)〔24〕。另一些研究證明：血內(nèi)脂素水平與IR呈負(fù)相關(guān)，糖尿病患者的內(nèi)脂素水平低于非糖尿病者〔25〕。現(xiàn)研究顯示：血清內(nèi)脂素水平/總白色脂肪(WAT)的比值與平衡模型評價(HOMA)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，支持內(nèi)脂素分泌增加能引起IR的改善。事實上，內(nèi)脂素mRNA水平上調(diào)至少部分地對以n-3脂肪酸的二十五碳五烯酸(EPA)治療后的胰島素增敏產(chǎn)生有益的作用〔26〕。新近一些研究提示，油酸(單不飽和脂肪酸)和棕櫚酸(飽和脂肪酸)可致使3T3-L1脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞產(chǎn)生IR，并下調(diào)由此所致的內(nèi)脂素mRNA，這會損害胰島素敏感〔27〕。在對3T3-L1前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞加入脂肪酸過夜后，單不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸可抑制胰島素刺激的糖轉(zhuǎn)運(yùn)〔27〕。另外，內(nèi)脂素基因表達(dá)上調(diào)可通過促進(jìn)劑PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ誘使遺傳性肥胖和IR大鼠及高脂飲食大鼠胰島素敏感的改善〔28〕。還有，體重減輕后的循環(huán)內(nèi)脂素增加與血胰島素濃度和IR的HOMA值減少有關(guān)。體內(nèi)外實驗表明：內(nèi)脂素的釋放受糖和胰島素的調(diào)節(jié)。實際上，高胰島素血癥抑制內(nèi)脂素基因表達(dá)和分泌〔29〕。這些事實提示，在給予EPA后的胰島素水平下降也會對由EPA治療引起的內(nèi)脂素基因上調(diào)起作用〔30〕。國內(nèi)研究顯示：內(nèi)脂素可改善胰島素敏感性，發(fā)揮其降膽固醇作用，這至少是通過上調(diào)IRS-1蛋白的酪氨酸磷酸化、PPAR-γ和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)-2實現(xiàn)的〔31〕，推測內(nèi)脂素可作為一靶點用以治療IR。在內(nèi)脂素作為NAD+合成酶的功能上，顯示其為細(xì)胞中間代謝的關(guān)鍵成分，并涉及糖代謝，但這是通過NAD途徑在β細(xì)胞水平上調(diào)節(jié)胰島素分泌〔32〕。

2.2 內(nèi)脂素的脂肪代謝作用 用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清內(nèi)脂素與肥胖及糖代謝的關(guān)系，在瘦型和肥胖者、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪間未發(fā)現(xiàn)任何差異，在血清內(nèi)脂素和糖耐量及代謝參數(shù)間未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)系。雖然有些研究顯示內(nèi)脂素與糖尿病有關(guān)，但并不支持內(nèi)臟脂肪增加的內(nèi)脂素且平行伴有IR的假設(shè)〔33〕。一項通過限食調(diào)節(jié)白色脂肪組織脂肪因子表達(dá)的動物實驗表明，大多數(shù)細(xì)胞因子與白色脂肪點的重量有關(guān)，而并不與其脂肪細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。限食后可顯著減少超重者的血糖、TG和非酯化脂肪酸(NFFA)。TG還與內(nèi)脂素、脂聯(lián)素和CD68有關(guān)，而內(nèi)脂素的表達(dá)與血TG(或白色脂肪重量)有關(guān)，顯示其具有脂肪標(biāo)志物的作用〔34〕。對絕經(jīng)前婦女的研究表明：皮下脂肪內(nèi)脂素mRNA與血游離睪酮和BMI呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r分別為－0.363和－0.558)，與脂肪組織TNF-αmRNA表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.688)。由限食而降低體重后，皮下脂肪內(nèi)脂素mRNA表達(dá)增加〔35〕。印度研究表明：內(nèi)臟脂肪而非皮下脂肪與血清內(nèi)脂素顯著相關(guān)，即使在調(diào)整年齡、性別、T2DM和體重指數(shù)(BMI)后也是如此，T2DM的內(nèi)脂素增加也始于肥胖〔36〕。對189例年齡在24～86歲、BMI為20.8～54.1kg/m2的格魯吉亞人進(jìn)行的研究表明：BMI和身體脂肪百分率與內(nèi)臟脂肪的內(nèi)脂素基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)，但在中國男性血內(nèi)脂素水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，而與皮下脂肪的內(nèi)脂素基因表達(dá)無關(guān)〔37〕。在一項由61個男性健康年輕人參加的7d過度飲食的試驗中發(fā)現(xiàn)：短期過度飲食可降低空腹血內(nèi)脂素濃度，提示內(nèi)脂素在年輕健康男性的脂代謝上起作用。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-6均可下調(diào)內(nèi)脂素的基因表達(dá)，而過度飲食可使血TNF-α濃度上升，還證實了TG與空腹血內(nèi)質(zhì)素有很強(qiáng)的關(guān)系，并獨立于年齡和身體脂肪〔38〕，且血內(nèi)脂素與TG呈負(fù)相關(guān)(r=－0.402)〔39〕。盡管內(nèi)質(zhì)素有降低膽固醇的作用，但其對脂肪生成無作用。給予重組內(nèi)脂素的質(zhì)粒(pcDNA3.1)并不能改變血TG水平及TG合成和水解酶的mRNA表達(dá)，對正常飲食大鼠注射質(zhì)粒pcDNA3.1后3d，血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)顯著降低，而SREBP-2和3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCOA)mRNA顯著增高。對高脂飲食大鼠注射質(zhì)粒pcDNA3.1僅SREBP-2mRNA表達(dá)增加，SREBP-2可調(diào)節(jié)HMGCOA還原酶、LDL受體和直接涉及膽固醇平衡的基因。這些提示：在正常飲食的大鼠中增加SREBP-2和HMGCOA mRNA表達(dá)，可繼發(fā)產(chǎn)生高內(nèi)脂素的作用，這可能由于減少了血膽固醇水平。然而，在高脂飲食大鼠給予質(zhì)粒pcDNA3.1后并未增加HMGCOAmRNA表達(dá)，提示高脂飲食大鼠過量膽固醇吸收的抑制作用?？傊瑑?nèi)脂素通過對HMGCOA的負(fù)反饋作用調(diào)節(jié)膽固醇的平衡〔31〕。研究發(fā)現(xiàn)：亞洲印第安人和格魯吉亞人的內(nèi)脂素濃度無差異，也無性別差異。發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與HDL-C和載脂蛋白A1(apoA1)呈正相關(guān)，后者又是前者的主要成分，血中apoA1濃度與心血管病呈負(fù)相關(guān)，HDL-C和apoA1降低常與T2DM和高TG血癥有關(guān)，增加內(nèi)臟脂肪與健康呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)。內(nèi)脂素的潛在作用是當(dāng)脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞變得IR時，可部分補(bǔ)償胰島素的作用。因此，緩沖了與IR相關(guān)的代謝改變：如低 HDL-C、高 TG血癥、高 LDL-C和高 apoB〔40〕。在臺灣的社區(qū)對40歲以上的500人的研究表明：內(nèi)脂素在女性膽固醇的平衡上起作用。以血內(nèi)脂素值做對數(shù)多元線性回歸分析，結(jié)果內(nèi)脂素與HDL-C呈正相關(guān)，與LDL-C呈負(fù)相關(guān)〔41〕。研究表明：內(nèi)脂素基因單核苷酸多態(tài)性的3個不同位點與TG和膽固醇水平有關(guān)，發(fā)現(xiàn)其變種rs11977021與TC和LDL-C水平有關(guān)。因為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白受抑增加了HDL-C，降低了LDL-C，這可能是內(nèi)脂素在膽固醇平衡上的一個解釋。內(nèi)脂素與膽固醇水平關(guān)系的性別差異，可能由于雌激素可調(diào)節(jié)內(nèi)脂素對膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的抑制〔42〕。對235例無糖尿病的斯堪的納維亞白種肥胖者及其相應(yīng)的健康對照研究表明：兩組有內(nèi)脂素單核苷酸多態(tài)性變異G-948攜帶者與HDL-C增加有關(guān)，但其似乎對肥胖的發(fā)生或內(nèi)脂素基因表達(dá)無影響〔43〕。國內(nèi)對青春期肥胖的橫斷面調(diào)查和小樣本的前瞻性研究表明：內(nèi)脂素與年齡呈負(fù)相關(guān)，與血HDL-C呈正相關(guān)，且獨立于性別和BMI。這與內(nèi)脂素作為細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生NAD+的酶的作用及其與HDL-C的代謝有關(guān)〔44〕。正常體重、超重和肥胖各為14例、14例和10例的研究顯示：腦脊液(CSF)內(nèi)脂素濃度與血內(nèi)脂素、BMI、身體脂肪量和IR呈負(fù)相關(guān)，且身體脂肪量可解釋58%的CSF內(nèi)脂素的改變。提示當(dāng)CSF內(nèi)脂素濃度減少伴有身體脂肪量增加時，內(nèi)脂素透過肥胖者的血腦屏障受損，中樞神經(jīng)內(nèi)脂素缺乏或抵抗與肥胖的病理機(jī)制有關(guān)〔45〕。對健康女性進(jìn)行的內(nèi)脂素相關(guān)因素的研究表明：內(nèi)脂素與其肥胖類型如中心性肥胖和一般肥胖以及糖脂代謝參數(shù)無關(guān)，僅當(dāng)結(jié)合炎癥、IR和代謝綜合征等病理因素時，才會影響內(nèi)脂素水平〔46〕。對肥胖女性的研究顯示：肥胖者的內(nèi)脂素水平顯著高于對照組，在對照組健康女性的血內(nèi)脂素與血糖呈正相關(guān)，而在肥胖組血內(nèi)脂素與胰島素呈正相關(guān)，肥胖組內(nèi)脂素的增加可反向調(diào)節(jié)進(jìn)一步防止血糖升高〔47〕。然而在肥胖兒童內(nèi)脂素可作為其內(nèi)臟脂肪堆積的標(biāo)志物，血內(nèi)脂素可預(yù)示內(nèi)臟脂肪面積〔48〕，并且提示肥胖作為獨立因素可影響和調(diào)節(jié)內(nèi)脂素，血內(nèi)脂素的升高可獨立地涉及代謝綜合征的發(fā)病和糖耐量異常之前的肥胖兒童〔49〕。至于內(nèi)脂素與BMI等人體測量參數(shù)(如腰圍等)的關(guān)系，很多研究報告顯示有關(guān)或無關(guān)，很不一致〔46〕。關(guān)于激素對內(nèi)脂素的調(diào)節(jié)作用，研究結(jié)果表明：孕激素、雄激素和胰島素均可降低內(nèi)脂素〔50〕，但在妊娠時，雌激素和孕激素均可顯著上調(diào)血內(nèi)脂素，用以補(bǔ)償妊娠時髙胰島素血癥和IR所致的血糖升高〔51〕。糖皮質(zhì)激素亦可升高血內(nèi)脂素水平。

正如一些研究報告指出的，內(nèi)脂素是一種多功能、體內(nèi)分布及作用廣泛的細(xì)胞因子，因而是復(fù)雜的。重要的是內(nèi)脂素在生理和病理狀態(tài)下的作用有差異，隨著研究的深入對其作用的認(rèn)識會逐漸明了。

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