腦鈉肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

王 英 張菊華 周艷玲 王 敏 閆志慧 李 強(qiáng) 邵 鵬 梁 輝

(煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264001)

腦鈉肽(BNP)是近幾年發(fā)現(xiàn)的多肽類神經(jīng)激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用被越來越多地重視。BNP是日本學(xué)者Sudoh于1988年首次從豬腦組織中分離得到的多肽激素，由于其最先從豬腦中分離，所以又稱為腦鈉素，是利鈉肽系統(tǒng)成員之一，它可以促進(jìn)排鈉、排尿，具有較強(qiáng)的舒張血管、對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的縮血管作用。

1 BNP分布

BNP在體內(nèi)分布較廣，主要分布于心、肺、腦、脊髓和垂體以及血漿和腦脊液等，以心臟的BNP含量最高，其次是腦。Itoh等人利用放射免疫法分析豬腦提取物中BNP樣物質(zhì)的分布時(shí)，所得結(jié)果是尾狀核＞延腦＞豆?fàn)詈耍拘崆颍敬竽X皮質(zhì)＞下丘腦＞中腦＞丘腦＞腦橋，而海馬回、小腦及垂體中部都不含BNP樣物質(zhì)，劉兢等利用原位雜交法研究大鼠腦組織不同部位BNPmRNA的分布，并對(duì)BNP在大鼠腦中的功能作用進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)大鼠腦中BNPmRNA的分布趨勢為：下丘腦和丘腦的邊緣部分最多，杏仁核簇也不少，其次是海馬回和大腦皮質(zhì)，尾狀核區(qū)很少。上述結(jié)果均表明BNP存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，且不同腦區(qū)BNP的分布不同。

2 BNP受體

人體組織中廣泛分布著三種不同的利鈉肽類激素受體，分別為A受體、B受體和C受體，均為跨膜受體，BNP與A受體或B受體結(jié)合后激活鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，使鳥苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP生成增加。cGMP作為第二信使，促進(jìn)相關(guān)蛋白激酶、磷酸二酯酶和離子通道和激活，從而激發(fā)相應(yīng)的生物活性作用。C受體是一類起清除作用的受體。肽類激素與C型受體結(jié)合后，抑制GC，并激活磷酸肌酶途徑，產(chǎn)生清除效應(yīng)。

3 BNP基因及分子結(jié)構(gòu)

BNP基因由兩個(gè)外顯子和一個(gè)內(nèi)含子組成，是一個(gè)快速反應(yīng)基因，位于人類染色體1p36.2處〔1〕，在 ANP前體肽基因(NPPA)上游約8000個(gè)堿基處。BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900～1000核苷酸組成，它可翻譯成BNP前體原，脫去N端的信號(hào)肽成為含108個(gè)氨基酸的BNP前體(proBNP)，在其分泌過程中或進(jìn)入血液后分解為具有生物活性的BNP(含32個(gè)氨基酸的C端片段)及N端片段(NT-BNP)。BNP的結(jié)構(gòu)和長度呈現(xiàn)種屬特異性，大鼠的BNP由45個(gè)氨基酸組成，而豬、狗、人的BNP由32個(gè)氨基酸組成，其基本結(jié)構(gòu)中有一個(gè)2-硫鍵所構(gòu)成的N環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其主要的活性基因之一是保持由17個(gè)氨基酸組成的以2-硫鍵在兩個(gè)半胱氨酸位置相連形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)完整性。在CNS中BNP以小分子形式存在，它們是BNP-26、BNP-32。BNP的活性主要依賴其中心結(jié)構(gòu)，成熟BNP的分子量為3464，2級(jí)結(jié)構(gòu)由第10位的半胱天冬氨酸(Cys)和第26位的Cys形成鏈內(nèi)二硫鍵，從而形成具有生物活性的17元環(huán)結(jié)構(gòu)。

4 BNP的降解

BNP主要在肺和腎內(nèi)降解，正常人類個(gè)體BNP血漿半衰期約為22min，是ANP的7倍多，但他們的代謝清除率幾乎一致，大約61min。清除循環(huán)中的BNP有2種途徑：(1)由C型利鈉肽受體介導(dǎo)，通過細(xì)胞內(nèi)吞噬作用，最終由細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解;(2)通過非特異的中性內(nèi)肽酶(NEP)打開利鈉肽的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而降解，NEP在肺及腎臟內(nèi)濃度最高。

5 BNP的生理作用及功能

由于血腦屏障的存在，使作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)物的BNP與作為外周循環(huán)激素的BNP成為兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立而又相互調(diào)節(jié)的系統(tǒng)，但它們都與水鹽代謝和血壓調(diào)節(jié)有關(guān)。

5.1 外周BNP的作用 外周BNP生物活性主要包括：(1)抑制RAAS系統(tǒng)，提高腎小球?yàn)V過率和促進(jìn)排尿。其利鈉、利尿作用還因腎遠(yuǎn)曲小管增加水、鈉排泄和減少集合管對(duì)水、鈉的重吸收而進(jìn)一步加強(qiáng)。(2)降低全身及肺血管阻力和全身及肺血管血壓，降低靜脈回流量，降低心房、心室舒張末期壓力等，提高心輸出量和改善舒張功能。(3)調(diào)控心血管細(xì)胞增生和肥大的進(jìn)程，BNP還被認(rèn)為是來源于心肌細(xì)胞的抗纖維化因子。近年來許多研究證明，在充血性心力衰竭、心肌梗死等疾病中BNP分泌顯著增加，且與上述疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后有明顯相關(guān)性。

5.2 中樞BNP的作用及對(duì)外周的調(diào)節(jié) 盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的介質(zhì)BNP濃度很低，但它對(duì)外周血循環(huán)中的BNP具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。這種調(diào)節(jié)源于心室負(fù)荷和室壁張力變化的反應(yīng)。當(dāng)血容量和血壓增高時(shí)，心室壁壓力感受器受到刺激，興奮進(jìn)入腦干和下丘腦，作用于下丘腦AV3V區(qū)BNP神經(jīng)元，后者釋放中樞性BNP。中樞性BNP入血后刺激心室肌細(xì)胞分泌外周性BNP，以發(fā)揮減容減壓等生理效應(yīng)。中樞BNP的中樞性作用有以下幾方面：(1)BNP抑制飲水行為;(2)BNP抑制攝鹽行為;(3)BNP抑制抗利尿激素的釋放;(4)BNP參與中樞性血壓調(diào)節(jié);(5)BNP的中樞性利尿利鈉排鉀作用。中樞BNP對(duì)水鹽代謝的調(diào)節(jié)主要有兩條途徑：(1)直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng);(2)作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放入血，調(diào)節(jié)外周BNP釋放。關(guān)于腦內(nèi)BNP入血的機(jī)制目前研究較少，研究認(rèn)為其C受體是BNP由腦入血的通路〔2〕。

6 BNP與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

6.1 BNP與腦外傷 急性顱腦外傷后第3天即腦水腫高峰期，損傷腦組織中鈉離子濃度增高，AngⅡ及ADH濃度也增高，國內(nèi)也有研究顯示，腦外傷組血BNP濃度明顯低于對(duì)照組，血ADH濃度明顯高于對(duì)照組，而且血ADH濃度越高，病人預(yù)后越差。顱腦外傷病人血ADH水平增高，是引起腦組織水鈉潴留，產(chǎn)生高顱壓的重要因素。BNP與ADH之間存在有一個(gè)內(nèi)分泌反饋環(huán)路，即ADH刺激BNP分泌，反過來BNP又抑制ADH的分泌，且BNP主要抑制高水平下ADH的分泌，提示BNP有利于緩解腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，其原因在于：(1)外周靜脈給予BNP，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的利尿利鈉作用，減輕機(jī)體水鈉負(fù)荷、降低血壓、降低右心房的壓力，有利于頸靜脈和顱內(nèi)靜脈竇回流，促進(jìn)腦脊液吸收，進(jìn)而緩解顱內(nèi)壓;(2)CNS中穹窿下與腦室周圍為無血腦脊液屏障區(qū)，外源性BNP可由此進(jìn)入CNS中，抑制ADH分泌，減輕腦水腫;(3)中樞BNP分泌增加。腦外傷后引起的腦水腫是影響病情轉(zhuǎn)歸的主要因素，因此防治腦水腫、降低顱內(nèi)壓、改善腦血供是治療顱腦外傷的關(guān)鍵。

6.2 BNP與腦梗死 Emanuele等〔3〕發(fā)現(xiàn)腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作等導(dǎo)致的腦功能損害可使BNP上升。Etgen等〔4〕的研究發(fā)現(xiàn)近2/3急性缺血性腦卒中患者的N端前腦利鈉尿肽(NT-proBNP)含量升高，發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平是反映急性腦梗死病情輕重的指標(biāo)之一。

以上眾多研究均發(fā)現(xiàn)腦梗死后血漿BNP水平增高，而中樞BNP對(duì)血漿BNP有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，可能有以下機(jī)制：(1)腦梗死后顱內(nèi)壓升高或合并腦積水，使下丘腦受到機(jī)械性壓迫，而造成BNP的分泌增多，血清濃度與卒中后腦組織水腫嚴(yán)重程度有關(guān)〔5〕;(2)急性腦梗死累及丘腦下部、腦干及邊緣系統(tǒng)引起自主神經(jīng)功能的急劇變化，發(fā)生類似急性心肌梗死、心肌缺血、心律失常和心衰等異常變化，刺激心肌細(xì)胞分泌BNP;(3)下丘腦水腫影響神經(jīng)-體液反應(yīng)機(jī)制，心臟BNP分泌增加;(4)島葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下聯(lián)合纖維纖維受損，導(dǎo)致兒茶酚胺升高;(5)急性腦梗死后內(nèi)皮素(ET)分泌增高，從而BNP分泌增多;(6)BNP增加可能與腦梗死后水電解質(zhì)紊亂的發(fā)生相關(guān)〔6〕;同時(shí)缺血后小膠質(zhì)等免疫細(xì)胞釋放炎癥因子，對(duì)神經(jīng)元造成炎癥損傷，BNP與TNF等多種炎癥因子呈正相關(guān)，BNP分泌增加是腦缺血再灌后的一種保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)〔7〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦組織中BNP表達(dá)明顯增多〔8〕。

6.3 BNP與蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH) 急性SAH可引起左心室收縮功能和舒張功能下降而導(dǎo)致心臟缺血，血BNP增高。其原因可能系下丘腦功能受損，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BNP釋放增加，作用于心臟導(dǎo)致血漿BNP濃度升高。SAH血腫壓迫下丘腦及下丘腦穿通血管痙攣或損傷引起下丘腦缺血性損害能夠引起下丘腦釋放BNP〔9〕。Inoha等〔10〕認(rèn)為SAH后血漿 BNP升高可能與SAH后的擴(kuò)容治療有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明〔11〕下丘腦后部毀損術(shù)后血鈉降低而血漿BNP含量明顯升高，提示血漿BNP可能在下丘腦損傷后低血鈉的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用，Wijdicks等〔12〕證實(shí)BNP增高與SAH后尿鈉排出增多引起的低血鈉密切相關(guān)。

低血鈉者腦血管痙攣(CVS)發(fā)生率顯著增高。Sviri等〔13〕經(jīng)顱多普勒超聲顯示有嚴(yán)重CVS的SAH病人，在起病初至起病后10d左右，血漿BNP水平呈顯著進(jìn)行性上升，而無CVS的SAH病人只是短暫升高。推測其可能原因?yàn)椋?1)SAH引起丘腦下部損害，促使BNP分泌增加;(2)SAH出血后ET釋放增加，導(dǎo)致CVS的發(fā)生，CVS加劇下丘腦缺血，進(jìn)而誘使BNP分泌。Kopelnik等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)BNP與SAH后低鈉血癥及CVS密切相關(guān)，其原因可能是去甲腎上腺素引起心臟負(fù)荷增加，刺激心室分泌BNP導(dǎo)致低鈉血癥誘發(fā)或加劇CVS。BNP雖然有擴(kuò)張血管的保護(hù)作用，但也可誘發(fā)CVS，使腦血流下降而導(dǎo)致下丘腦缺血，最終引起缺血性腦損傷，下丘腦缺血反過來引起B(yǎng)NP的分泌〔15〕。因此 BNP可作為預(yù)測SAH后出現(xiàn)癥狀性CVS的一個(gè)重要指標(biāo)〔16〕，BNP結(jié)合血清鈉測定對(duì)評(píng)估SAH患者預(yù)后有較大的意義，可作為判定預(yù)后的指標(biāo)。

6.4 BNP與腦出血 張龍友等〔17〕發(fā)現(xiàn)腦出血血漿BNP水平明顯增高，提示利鈉肽在腦出血的病理生理過程中發(fā)揮一定的作用。腦出血多種因素參與了腦水腫的形成，凝血酶不僅可以激活RAAS引發(fā)血管痙攣，還可以激活細(xì)胞三磷酸肌醇導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加引起細(xì)胞損傷;而BNP在對(duì)抗 RAAS改善腦血流、修復(fù)血腦屏障的同時(shí)，可直接作用于腦細(xì)胞的BNP受體，產(chǎn)生cGMP使細(xì)胞內(nèi)鈣離子降低，阻止鈣離子介導(dǎo)的腦血管內(nèi)皮損傷和神經(jīng)元損傷、緩解腦水腫的進(jìn)展，因此BNP對(duì)腦出血具有保護(hù)性作用。

7 展望

BNP與腦血管疾病，尤其是與腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出現(xiàn)之間的相關(guān)性被越來越受到臨床重視，其腦保護(hù)作用為臨床治療提供了新前景。BNP基因重組藥物奈西立肽(nesiritide)已被FDA批準(zhǔn)治療心衰，有望成為一種有效的腦保護(hù)劑。目前有關(guān)BNP在腦血管疾病的中機(jī)制、病理生理過程及中樞性BNP的測定尚需進(jìn)一步研究

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