胰島素樣生長因子-1與骨關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

牟方政 李榮亨 (三峽中心醫(yī)院中醫(yī)科，重慶 404000)

胰島素樣生長因子-1與骨關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

牟方政 李榮亨1(三峽中心醫(yī)院中醫(yī)科，重慶 404000)

胰島素樣生長因子-1;細(xì)胞因子;骨關(guān)節(jié)炎

胰島素樣生長因子(IGFs)是一類進(jìn)化上十分保守的復(fù)雜多肽系統(tǒng)，由胰島素樣生長因子(IGF)-1，IGF-2、IGF-1受體(IGF-1R)、IGF-2受體(IGF-2R)及6種胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)共同組成。IGF-1是IGFs系統(tǒng)中的主要因子之一，可由多種組織細(xì)胞合成，通過內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌方式作用于靶器官，調(diào)節(jié)糖原和蛋白質(zhì)的合成與分解，參與個體的新陳代謝、細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程，對機(jī)體多個系統(tǒng)的損傷及修復(fù)也具有十分重要的作用。骨關(guān)節(jié)炎(OA)是以軟骨退變?yōu)橹饕±肀憩F(xiàn)的骨骼運動系統(tǒng)疾病，目前研究認(rèn)為盡管OA的病因病機(jī)不十分清楚，但是IGF-1在OA發(fā)病過程中所起到的作用越來越引起人們重視。本文就IGF-1對OA影響的研究作一綜述。

1 IGF-1

1.1 IGF-1結(jié)構(gòu)特點

IGF-1是人體內(nèi)的一種重要細(xì)胞因子，與胰島素原結(jié)構(gòu)相似，不同動物種屬間有高度的保守性。1976年由Rinderknecth及Humbel首次從人血清中分離得到。IGF-1由70個氨基酸殘基組成，相對分子量7 649 D，等電點pI約8.2，鏈間6～48、47～52、18～61位置上由 3個二硫鍵交聯(lián)，與胰島素原高度同源，其分子中有約60%的氨基酸序列與胰島素原相同，其基因位于第12號染色體長臂上，三維結(jié)構(gòu)與胰島素原非常相似〔1〕。不同動物種屬來源的IGFs蛋白質(zhì)序列具有高度同源性，牛與人、豬和羊的完全相同，而牛與鼠僅有4個氨基酸殘基不同，他們的遺傳保守性很強(qiáng)。

1.2 IGF-1功能特性

IGF-1主要存在于血液中。大部分來源于肝臟，且絕大多數(shù)IGF-1結(jié)合于IGFBP-3和1個酸不穩(wěn)定亞基，形成1個150 kD的3分子復(fù)合體，被運送到周圍組織發(fā)揮內(nèi)分泌作用。垂體分泌的生長激素和胰島分泌的胰島素入血液調(diào)節(jié)肝細(xì)胞分泌IGF-1。生長激素與肝細(xì)胞表面的生長激素受體結(jié)合后，促進(jìn)肝細(xì)胞分泌IGF-1。目前普遍認(rèn)為，在脊椎動物的生長發(fā)育階段，這種生長激素/胰島素樣生長因子(GH/IGFs)軸起重要作用。另外，體內(nèi)有很多組織如骨組織、肌肉組織等都可合成IGF-1，只是所合成的IGF-1不進(jìn)入血液循環(huán)，而是在組織中直接反應(yīng)發(fā)揮旁分泌或自分泌作用。這種局部組織細(xì)胞分泌的IGF-1與組織細(xì)胞表面IGF-1R結(jié)合后，誘導(dǎo)其受體的β亞基在酪氨酸殘基上自身磷酸化，這種磷酸化又進(jìn)一步激活了受體本身的酪氨酸蛋白激酶的活性，并依次再催化一個或多個底物的磷酸化，激活磷酸酰肌醇3激酶-絲/蘇氨酸蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白系統(tǒng)(PI3K-PKB-TOR)和絲/蘇氨酸激酶-絲裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)(RAF-MAPK)通路發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移、抑制細(xì)胞凋亡，起到調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，生長發(fā)育，生殖免疫，抗衰老等作用〔2〕。IGF-1這些生理效應(yīng)受IGFBPs調(diào)控，IGFBPs與IGF-1結(jié)合可以降低IGF-1與IGF-R1結(jié)合的親和力，從而抑制了IGF-1的生物活性。

2 IGF-1對軟骨的作用

軟骨主要由軟骨細(xì)胞和基質(zhì)組成。軟骨細(xì)胞是軟骨中唯一細(xì)胞，在IGF-1的作用下可以增殖，并合成軟骨基質(zhì)蛋白多糖和基質(zhì)膠原。在生理情況下，嬰兒、兒童、青春期，IGF-1通過刺激軟骨細(xì)胞的增殖和塑形使骨呈線性生長。在成人，IGF-1通過刺激軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白，抑制軟骨細(xì)胞衰老和死亡。

在軟骨細(xì)胞培養(yǎng)中，軟骨細(xì)胞既可以分泌IGF-1，又可以受IGF-1的調(diào)節(jié)。在復(fù)合培養(yǎng)基系統(tǒng)中軟骨細(xì)胞可以表達(dá)TGF-β1 mRNA和IGF-1 mRNA〔3〕，說明這些生長因子可以由軟骨細(xì)胞分泌，且可能參與了軟骨細(xì)胞增殖。將外源性IGF-1加入到體外培養(yǎng)的兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中，軟骨細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，且呈劑量依賴性促進(jìn)細(xì)胞增殖〔4〕。進(jìn)一步研究表明，IGF-1在10 g/L濃度時即可明顯促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，IGF-1作用于培養(yǎng)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞后，呈劑量依賴性方式促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，IGF-1劑量達(dá)50 g/L時，細(xì)胞的增殖活性達(dá)最高值〔5〕。IGF-1聯(lián)合透明質(zhì)酸(HA)對人軟骨細(xì)胞的增殖具有協(xié)同效應(yīng)，能夠有效維持軟骨細(xì)胞表型穩(wěn)定，促軟骨細(xì)胞增殖能力顯著增強(qiáng)，且促增殖作用時間后延〔5〕。

IGF-1不但能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分裂增殖，而且增強(qiáng)細(xì)胞功能，促進(jìn)蛋白多糖(PG)及Ⅱ型膠原的合成。在炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1介導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨PG減少，IGF-1能明顯地加速PG合成，利于軟骨修復(fù)。IGF-1聯(lián)合 TGF-β1能夠下調(diào) COX-2和MMP-13，上調(diào)基質(zhì)調(diào)節(jié)酶(Erk 1/2)和軟骨形成轉(zhuǎn)移因子(Sox9)表達(dá)，刺激軟骨細(xì)胞分化，對軟骨細(xì)胞合成代謝有疊加效應(yīng)，有穩(wěn)定軟骨形成的潛力〔6〕。最近也有人持不同觀點，一項在體實驗研究認(rèn)為IGF-1呈劑量依賴性維持軟骨形態(tài)，但不能刺激軟骨合成〔7〕。

IGF-1還有抑制軟骨凋亡的作用。體外軟骨細(xì)胞培養(yǎng)中IGF-1能逆轉(zhuǎn)地塞米松對軟骨細(xì)胞增殖的抑制作用，并阻止膠原酶引起地軟骨細(xì)胞凋亡〔8〕。其作用機(jī)制可能是IGF-1通過PI3K和MARK信號通路阻止軟骨細(xì)胞凋亡〔9〕。而 Yokota等〔10〕研究認(rèn)為IGF-I可能通過抑制caspase3表達(dá)，對下頜骨髁突軟骨細(xì)胞凋亡有抑制作用。

3 IGF-1對骨的作用

IGF-1大量儲存在骨組織中，是調(diào)節(jié)骨細(xì)胞功能和代謝的重要因子。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞以及某些間充質(zhì)細(xì)胞都可分泌IGF-1，通過自分泌和旁分泌途徑發(fā)揮作用。IGF-1對骨代謝有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和分化，刺激成骨細(xì)胞生成骨鈣素等非膠原蛋白和Ⅰ型膠原，促進(jìn)骨基質(zhì)的形成和骨折愈合。陳藝濤等〔11〕分析認(rèn)為IGF-1既可增加成骨細(xì)胞的功能，又可加強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能，但對成骨細(xì)胞作用更強(qiáng)，刺激骨膠原合成，抑制膠原的降解，增加骨基質(zhì)沉積，骨密度增加。

4 IGF-1在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中的作用

OA是一種以軟骨退變?yōu)橹鳎婕败浌窍鹿遣∽兒突ぱ装Y的骨關(guān)節(jié)退行性疾病。OA早期的病理改變表現(xiàn)為軟骨的腫脹，軟骨合成的加速，隨后的病理改變?yōu)檐浌菧p少、軟骨下骨硬化、骨贅形成、滑膜炎等。IGF-1在OA軟骨、滑膜、滑液及軟骨下骨中均有不同程度表達(dá)，血清中也存在一定濃度的IGF-1，對OA發(fā)生發(fā)展有重要影響。

IGF-1在兔OA模型軟骨的早期隨病史延長表達(dá)增加，軟骨缺損部位與軟骨完整部位相比表達(dá)明顯增加〔12〕，說明IGF-1具有促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成，修復(fù)軟骨缺損的作用。在人OA軟骨細(xì)胞中的IGF-1及IGF-1 mRNA的數(shù)量較正常為高。雖然OA軟骨細(xì)胞表面的IGF-1表達(dá)增加，但其軟骨細(xì)胞利用羥脯氨酸合成蛋白多糖的能力下降，IGF-1和受體之間的結(jié)合力也下降〔13〕，表明OA軟骨細(xì)胞對IGF-1不敏感，這可能和細(xì)胞表面的IGFBPs多于IGF-1受體有關(guān)。Hunziker等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)在人軟骨基質(zhì)和軟骨細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中IGFBPs特別是IGFBP-3，在OA軟骨細(xì)胞內(nèi)顯著增加。近來國外研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在OA患者有明顯肉眼病理改變的軟骨區(qū)取材的軟骨細(xì)胞，其IGF-1 mRNA比正常對照3.5倍，IGFBP-3比正常高24倍，IGFBP-5高l6倍，而IGF-2和IGFBP-4無變化。OA軟骨細(xì)胞表達(dá)IGFBP-3和-5增加，與IGF-1結(jié)合增多，降低IGF-1的合成代謝作用，促進(jìn)軟骨退變〔15〕。因此，OA軟骨喪失的基本原因之一可認(rèn)為是異常增加的IGFBps阻礙了IGF-1和受體之間的結(jié)合。

OA患者骨組織中有較多IGF-1表達(dá)。Massicotte等〔16〕通過研究OA患者骨組織發(fā)現(xiàn)，IGF-1通過激活軟骨下骨p42/44 MAPK信號途徑，破骨細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞增殖，可能導(dǎo)致OA軟骨下骨重塑。這可能是一種抵御骨質(zhì)疏松的機(jī)制 ，這也可能是導(dǎo)致軟骨下骨硬化的原因。在成人的骨贅中，骨細(xì)胞有IGF-l和IGF-1受體的mRNA表達(dá)，且成骨細(xì)胞表達(dá)數(shù)量最多，軟骨內(nèi)形成的新骨和破骨細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)有三者的mRNA〔17〕，說明了自分泌的IGF對骨贅形成的作用。

另外，OA的滑膜組織中也有IGF-1 mRNA表達(dá)，提示滑膜參與了IGFs對軟骨的修復(fù)。軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞成為炎癥細(xì)胞因子的攻擊目標(biāo)，但是滑膜表達(dá)的IGF-1并不能中和炎癥細(xì)胞因子IL-1，TNF-α對基質(zhì)合成的影響，抑制軟骨降解酶，歸咎于軟骨細(xì)胞對這些因子的抵抗〔18〕。

OA滑液中IGF-1水平顯著升高。Schmal等〔19〕發(fā)現(xiàn)有軟骨損傷的膝關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)灌洗液IGF-1濃度顯著升高，手術(shù)修復(fù)后灌洗液IGF-1濃度也顯著升高，而沒有軟骨損傷的膝關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)灌洗液bFGF和IGF-1都低水平表達(dá)，說明關(guān)節(jié)液中IGF-1參與了軟骨合成。盡管關(guān)節(jié)滑液中IGF-1水平升高，但是OA軟骨對IGF-1呈低反應(yīng)，其機(jī)制可能也與IGFBPS有關(guān)。OA患者滑液中IGF-1升高，IGFBP-3水平上升更高，IGFBP-3/IGF-1比值高于正常，而 IGF-1R表達(dá)正?！?0〕，其結(jié)果是，大量的IGFBP-3抑制了IGF-1的活性，參與了OA的形成。

血清IGF-1濃度與OA存在一定關(guān)系。Lloyd等〔21〕研究結(jié)果表明在較嚴(yán)重的雙膝OA和遠(yuǎn)指關(guān)節(jié)(DIP)OA患者中，血清IGF-1水平增加。有相反研究認(rèn)為OA患者的血清IGF-1水平低于正常對照。Lis〔22〕用ELISA分析25個髖關(guān)節(jié)病患者和16個正常人血清中IGF-1和hGH濃度，結(jié)果二者血清hGH差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，患者組IGF-1濃度顯著低于對照組，認(rèn)為血清IGF-1濃度可能是OA有用的實驗室指標(biāo)。上述這種相反的結(jié)果還有待于進(jìn)一步研究。一般認(rèn)為OA血清中較高水平的IGF-1可能是機(jī)體企圖對軟骨進(jìn)行修復(fù)的一種整體反應(yīng)，而較低水平的IGF-1可能促進(jìn)OA的形成。

5 IGF-1在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

盡管OA的病因不清楚，但是IGF-1在OA中具有促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成、抑制軟骨細(xì)胞凋亡等作用，進(jìn)而修復(fù)損傷軟骨，已經(jīng)為人們所認(rèn)識。近年來IGF-1應(yīng)用于OA動物實驗取得了一定進(jìn)展。

在兔關(guān)節(jié)軟骨缺損早期即行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射IGF-1，可有效促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨缺損的修復(fù)，并延緩周圍軟骨的退變，從而預(yù)防OA的發(fā)生〔23〕。在兔關(guān)節(jié)截骨術(shù)模型中，隨著骨折修復(fù)，關(guān)節(jié)內(nèi)給予外源性IGF-1可以抑制軟骨細(xì)胞凋亡〔24〕。IGF-1聯(lián)合bFGF注入IL-1β介導(dǎo)的膝OA中，能夠顯著促進(jìn)蛋白多糖的表達(dá)，效果優(yōu)于單純應(yīng)用 IGF-1〔25〕。

關(guān)節(jié)內(nèi)注射轉(zhuǎn)基因軟骨細(xì)胞對OA有一定治療作用。給兔膝OA關(guān)節(jié)腔中注射TGF-β1和IGF-1雙基因聯(lián)合轉(zhuǎn)染的軟骨細(xì)胞，能夠促進(jìn)軟骨缺損的修復(fù)，其效果優(yōu)于單基因〔26〕。Morisset等〔27〕通過將腺病毒轉(zhuǎn)染的IGF-1與IL-IRa注入12匹全層軟骨缺損造成的腕骨輕微骨折的馬關(guān)節(jié)中，觀察發(fā)現(xiàn)軟骨缺損痊愈。IGF-1與IL-1Ra聯(lián)合治療OA比單獨應(yīng)用其一更可以減少軟骨的退變?？梢姡琁GF-1與IL-1Ra聯(lián)合控制則可以減少甚至逆轉(zhuǎn)OA軟骨的丟失，可能更好地治療OA。

由于IGF-1不僅對骨組織有作用，而且對其他組織、器官中的細(xì)胞增生、分化也有很強(qiáng)的刺激作用，IGF-1會引起低血糖、水腫、顱內(nèi)高壓、暈厥、關(guān)節(jié)痛甚至致腫瘤等副作用，大大限制了其臨床應(yīng)用，這些副作用可能與血中超生理水平的游離IGF-1有關(guān)。然而在局部組織高表達(dá)的IGF-1并不會進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而影響其他組織，因此對這些局部旁分泌的IGF-1功能進(jìn)行深入研究，利用局部注射重組IGF-1和基因轉(zhuǎn)染軟骨細(xì)胞促進(jìn)軟骨修復(fù)，將有助于治療OA。

1 張兵兵，王遠(yuǎn)亮，范 開.IGF-1基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能多樣化〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展，2008;39(3)：209-13.

2 Jasminka Pavelic，Tanja Matijevic，Jelena Knezevic.Biological＆ physiological aspects of action of insulin-like growth factor peptide family〔J〕.Indian J Med Res，2007;125：511-22.

3 Gomez-Camarillo MA，Almonte-Becerril M，Vasquez Tort M，et al.Chondrocyte proliferation in a new culture system〔J〕.Cell Prolif，2009;42(2)：207-18.

4 趙 廣，付 勤，沈 濤.IGF-1對成兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞體外增殖的影響〔J〕. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008;37(4)：513-4.

5 黃建榮，李衛(wèi)平，沈慧勇.胰島素樣生長因子I與透明質(zhì)酸對人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的作用〔J〕.中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2008;3(14)：180-4.

6 Seifarth C，Csaki C，Shakibaei M.Anabolic actions of IGF-I and TGF-beta1 on interleukin-1beta treated human articular chondrocytes：evaluation in two and three dimensional cultures〔J〕.Histol Histopathol，2009;24(10)：1245-62.

7 Madsen SH，Sondergaard BC，Bay-Jensen AC，et al.Cartilage formation measured by a novel PIINP assay suggests that IGF-I does not stimulate but maintains cartilage formation ex vivo〔J〕.Scand J Rheumatol，2009;38(3)：222-6.

8 Mushtaq T，Bijman P，Ahmed SF，et al.Insulin-like growth factor-1 augments chondrocyte hypertrophy and reverses glucocorticoid mediated growth retardation in fetal mice metatarsal cultures〔J〕.Endocrinology，2004;145(5)：2478-86.

9 Koike M，Yamanaka Y，Inoue M，et al.Insulin-like growth factor-1 rescues the mutated FGF receptor 3(G380R)expressing ATDC5 cells from apoptosis through phosphatidylinositol 3-kinase and MAPK〔J〕.J Bone Miner Res，2003;18(11)：2043-51.

10 Yokota T，Shimokawa H，Shibata S，et al.Insulin-like growth factor 1 regulates apoptosis in condylar cartilage〔J〕.J Dent Res，2008;87(2)：159-63.

11 陳藝濤，郭 濤，伊培榮，等.血小板衍生性生長因子與胰島素樣生長因子對成骨細(xì)胞增殖及分化的影響〔J〕.中華創(chuàng)傷骨科雜志，2003;4(5)：354.

12 李哲海，武宇赤，張霄雁.TGF-β和IGF-1在兔骨關(guān)節(jié)炎模型軟骨中的表達(dá)及其意義〔J〕.中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2007;24(6)：637-9.

13 Doré S，Abribat T，Rousseau N，et al.Increased insulin-like growth factor 1 production by human osteoarthritic chondrocytes is not dependent on growth hormone action〔J〕.Arthritis Rheum，1995;38(3)：413-9.

14 Hunziker EB，Kapfinger E，Martin J，et al.Insulin-like growth factor(IGF)-binding protein-3(IGFBP-3)is closely associated with the chondrocyte nucleus in human articular cartilage〔J〕.Osteoarthritis Cartilage，2008;16(2)：185-94.

15 Olney RC，Tsuchiya K，Wilson DM，et al.Chondrocytes from osteoar-thritic cartilage have Increased expression of insulin-like growth factor I(IGF-I)and IGF-Binding Protein-3(IGFBP-3)and-5，but not IGF-II or IGFBP-4〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2009;81(3)：1096-103.

16 Massicotte F，F(xiàn)ernandes JC，Martel-Pelletier J，et al.Modulation of insulin-like growth factor 1 levels in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts〔J〕.Bone，2006;38(3)：333-41.

17 Middleton J，Arnott N，Walsh S，et al.Osteoblasts and osteoclasts in adult human osteophyte tissue express the mRNAs for insulin-like growth factors Ⅰ and Ⅱ and the type 1 IGF receptor〔J〕.Bone，1995;16(3)：287-93.

18 Pelletier JP，Martel-Pelletier J.Role of synovial inflammation，cytokines and IGF-1 in the physiopathology of osteoarthritis〔J〕.Rev Rhum Ed Fr，1994;61(9)：103-8.

19 Schmal H，Mehlhorn A，Stoffel F，et al.In vivo quantification of intraarticular cytokines in knees during natural and surgically induced cartilage repair〔J〕.Cytotherapy，2009;11(8)：1065-75.

20 Femihough JK，Billingham ME，Cwyfan-Hughes S，et al.Local disruption of the insulin-like growth factor system in the arthritic joint〔J〕.Arthritis Rheum，1996;39(1)：1556-65.

21 Lloyd ME，Hart DJ，Nandra D，et al.Relation between insulin-like growth factor-1 concentrations，osteoarthritis，bone density，and fractures in the general population：the Chingford study〔J〕.Ann Rheum Dis，1996;55(12)：870-4.

22 Lis K.Insulin-like growth factor 1(IGF-1)and growth hormone(hGH)as the markers of osteoarthritis〔J〕.Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol，2008;73(1)：49-52.

23 梅海龍，孔抗美，王 梅.關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射IGF-1修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損及預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的實驗研究〔J〕.現(xiàn)代醫(yī)院，2007;7(12)：24-8.

24 Higgins TF，Johnson BD.Effect of exogenous IGF-1 on chondrocyte apoptosis in a rabbit intraarticular osteotomy model〔J〕.J Orthop Res，2010;28(1)：125-30.

25 Hagen Schmal，Alexander Mehlhorn，F(xiàn)abian Stoffe.In vivo quantification of intraarticular cytokines in knees during natural and surgically induced cartilage repair〔J〕.Cytotherapy，2009;11(8)：1065-75.

26 向 川，杜靖遠(yuǎn)，翁習(xí)生，等.轉(zhuǎn)化生長因子-β1基因和胰島素樣生長因子1基因聯(lián)合轉(zhuǎn)染治療兔膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究〔J〕.中華實驗外科雜志，2005;22(12)：1540-3.

27 Morisset S，F(xiàn)risbie DD，Robbins PD，et al.IL-lRa/IGF-1 gene therapy modulates repair of microfractured chondral defects〔J〕.Clin Orthop Relat Res，2007;462：221-8.

R684.3

〕 A

1005-9202(2012)22-5089-04;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.22.128

1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

牟方政(1981-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合老年病防治研究。

〔2011-10-18收稿 2012-04-11修回〕

(編輯 張 慧)