糖化血紅蛋白在心血管疾病中的研究進(jìn)展

張薇薇，嚴(yán)光，孫夢雯，葛余浩，唐戍平

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院干部病房，合肥 230001)

糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)能客觀反映近2～3個月的平均血糖水平，已被臨床視為評估糖尿病患者長期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。隨著糖尿病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)病率不斷上升，人們越來越關(guān)注HbA1c與心血管并發(fā)癥關(guān)系的研究。本文就近年來相關(guān)的臨床研究綜述如下。

1 HbA1 c的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)

糖化血紅蛋白是血紅蛋白(Hb)與糖類(如葡萄糖、62磷酸葡萄糖或1，62二磷酸果糖)經(jīng)非酶促結(jié)合而成的，其合成速率與紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度呈正比，血液中葡萄糖濃度較高時，HbA1c含量也會相對增高;在紅細(xì)胞死亡之前，HbA1c也會保持相對不變。HbA1c的生成速度直接與循環(huán)紅細(xì)胞所處的周圍血糖濃度和它們暴露于血糖中的持續(xù)時間相一致。HbA1c為Hb的色譜分離中的一個成分，只有與葡萄糖相結(jié)合的Hb才被稱為GHb。HbA1c約占GHb的60%～70%。人類總血紅蛋白可分為HbA2、HbF、HbA三個組分。成人HbA占97%，可分為HbA0和 HbAl，HbA0為未被糖基化部分，而HbA1為糖基化部分。HbAl分為三個部分，包括HbAla、HbAlb和 HbAlc，其生化結(jié)構(gòu)各不相同，HbAla的β鏈N2末端分別是1，62二磷酸果糖和6磷酸葡萄結(jié)合;HbAlb是由HbA1c的β鏈脫酰胺作用所產(chǎn)生;唯有HbA1c的β鏈N2末端Z纈氨酸氨基與葡萄糖連接，故HbA1c更能準(zhǔn)確代表血流中葡萄糖的平均水平。

2 HbAlc與心血管疾病

2.1 HbAlc與冠心病 HbA1c是體內(nèi)高血糖狀態(tài)下的一種糖基化產(chǎn)物，持續(xù)升高可反應(yīng)出患者體內(nèi)的蛋白質(zhì)糖基化水平和糖基化終產(chǎn)物的生物學(xué)活性，有越來越多的證據(jù)證明糖基化終末產(chǎn)物促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展［2］。Selvin等［3］將 7435名2型糖尿病患者分成10組，將1688名1型糖尿病患者分成3個組分別進(jìn)行分析后得出:2型糖尿病患者，HbA1c水平每升高l%，并發(fā)冠心病和卒中的風(fēng)險就相應(yīng)的顯著增加18%;對于1型糖尿病也存在類似的聯(lián)系，并且這種聯(lián)系似乎獨(dú)立于其他已知的心血管病風(fēng)險因子。Khaw等［4］將10 232名年齡在45歲到79歲之間的男性和女性糖尿病和非糖尿病患者作為一組進(jìn)行了6年的研究，分析HbA1c的數(shù)值與繼發(fā)性心血管病之間的關(guān)系，在考慮收縮壓、膽固醇水平、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比率、是否吸煙、早期心肌梗死和卒中等因素并進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)HbA1c水平高于5%時，每增加l%，繼發(fā)心血管病的風(fēng)險就升高21%，HbA1c水平和總死亡率之間也發(fā)現(xiàn)相似的聯(lián)系(HbA1c每升高1%，男性死亡率升高22%，女性死亡率升高28%)。更值得注意的是當(dāng)把糖尿病和HbA1c加入回歸分析模型中時，只有HbA1c(而非糖尿病)仍然是心血管疾病或死亡率有意義的預(yù)報因子。國外研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與Gensini積分呈正相關(guān)，HbA1c水平越高，Gensini積分越高，冠脈病變越重［5］。有研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高心肌梗死的糖尿病患者，血糖水平是PCI術(shù)后院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素，而HbA1c作為長期血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)與PCI相關(guān)性較好［6］。血糖升高致動脈粥樣硬化使冠心病發(fā)病風(fēng)險增加，是高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥及血脂代謝紊亂等綜合作用的結(jié)果［7］。HbA1c水平升高反映患者發(fā)生心肌梗死(AMI)前一段時間內(nèi)血糖處于較高水平，糖代謝異常對心血管系統(tǒng)的影響是全方位的，不但包括全身動脈系統(tǒng)，大血管及微動脈均受到影響，對于心肌也有明顯影響，而且血糖升高對心血管系統(tǒng)的影響是連續(xù)的、持續(xù)性的，即使嚴(yán)格控制血糖水平，糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險依然較糖代謝正常者明顯升高，如合并其他代謝紊亂則更增加這種風(fēng)險［8-9］。有研究表明，HbA1c升高組患者冠狀動脈造影時多支血管病變比例明顯增高，國內(nèi)學(xué)者也認(rèn)為HbA1c水平與冠脈病變程度積分呈顯著的正相關(guān)關(guān)系。另外，有學(xué)者認(rèn)為HbA1c水平升高是除血糖外的另一個冠心病的獨(dú)立危險因素。Corpus等［10］報道，非糖尿病冠心病患者中，HbA1c在6% ～7%時，其冠狀動脈事件和心肌缺血事件發(fā)生率、血管重建率、心血管死亡率顯著增高，預(yù)后較差。因此，應(yīng)重視糖化血紅蛋白，充分估計(jì)病情，對癥處理，改善預(yù)后。

2.2 HbAlc對心肌梗死后危險分層以及預(yù)后的評估 HbA1c增高表明近6～8周高血糖水平對患者的體內(nèi)代謝系統(tǒng)造成嚴(yán)重紊亂，影響AMI治療效果。非糖尿病患者7年之內(nèi)初發(fā)心肌梗死的概率為3.5%，再次心肌梗死的概率為18.8%;而糖尿病患者7年內(nèi)初發(fā)心肌梗死的概率為20.2%，再發(fā)心肌梗死的概率為45%［11］。負(fù)荷后高血糖增加糖尿病以及非糖尿病患者AMI的死亡風(fēng)險。Hadjadj等［12］研究發(fā)現(xiàn)HbA1c、入院血糖為AMI后病死率的預(yù)測因子，急性以及慢性長期存在的血糖代謝異常狀態(tài)與AMI預(yù)后相關(guān)。Tenerz等［13］研究了 305例AMI患者的資料，證實(shí)HbA1c對AMI后預(yù)后的評估價值。在入院時分別測定血糖、HbA1c和皮質(zhì)醇，隨訪5.5年中發(fā)生死亡或非致死性心肌再梗死的事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以下因素對預(yù)后有影響:年齡 (P＜0.01)，HbA1c(P ＜0.05)，皮質(zhì)醇(P ＜0.01)，血栓栓子的治療方式(P＜0.05)。皮質(zhì)醇與入院血糖水平正相關(guān)(r=0.44，P ＜0.01)，空腹血糖與生存終點(diǎn)時間沒有相關(guān)性，表明非糖尿病的心肌梗死患者中，預(yù)見遠(yuǎn)期5.5年生存期及非致死性心肌梗死的發(fā)生率，入院時檢測HbA1c與皮質(zhì)醇水平較非空腹血糖或入院血糖，更具可靠性。

2.3 HbA1c與微血管損害的相關(guān)性 近來研究表明，微量白蛋白(MAU)是高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的一個強(qiáng)力的獨(dú)立預(yù)測因子［14］。MAU的出現(xiàn)是全身性血管內(nèi)皮受損的標(biāo)志，也是高血壓患者靶器官損害的早期標(biāo)志［15］。尿中白蛋白(UAlb)升高的高血壓患者血管內(nèi)皮功能異常和周圍血管病變的發(fā)生率明顯高于 UAlb正常者［16］。HbA1c的重要性以及其反映患者近2～3個月的血糖情況已達(dá)成共識［17］。在血管內(nèi)皮功能受損及血管重構(gòu)病理過程中，炎性反應(yīng)也發(fā)揮著重要作用［18］。MAU是高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的一個強(qiáng)力指標(biāo)。HbA1c破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時增加血管僵硬度，在高血壓靶器官損害的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［19］。大量研究表明，hs-CRP作為炎癥指標(biāo)是原發(fā)性高血壓、冠心病及其等危癥的獨(dú)立危險因素，與高血壓靶器官損害嚴(yán)重程度相關(guān)，這可能是聯(lián)系微量白蛋白尿與HbA1c間的一條紐帶［20］。故在原發(fā)性高血壓患者中監(jiān)測UAlb與HbA1c及hs-CRP對預(yù)防和治療高血壓靶器官損害具有重要意義。隨著高血壓嚴(yán)重程度增加，動脈中層增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、動脈僵硬度增加、順應(yīng)性減退，炎性反應(yīng)活躍，HbA1c含量增加，UAlb排出量亦增加，進(jìn)而出現(xiàn)高血壓靶器官損害［21］。這可能與高血壓程度增加，循環(huán)系統(tǒng)機(jī)械應(yīng)力增大及血流速度增快，同時HbA1c及其最終形成的糖基化終產(chǎn)物與其受體結(jié)合后，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，刺激泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)糖基化膠原蛋白的交聯(lián)，抑制膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，導(dǎo)致動脈壁結(jié)構(gòu)的改變，從而加速腎血管及腎小球的損害，使其通透性增大，隨著HbA1c含量增加，進(jìn)而UAlb排出量增加有關(guān)［22-23］。HbA1c還可以減少NO的產(chǎn)生和釋放，并增加蛋白激酶C(PKC)和血栓素A2的水平，使NO依賴的cGMP減少，致使血管舒張功能障礙;同時HbA1c可以顯著提高成纖維母細(xì)胞 PKC的活性，并誘導(dǎo)生長轉(zhuǎn)移因子 β(TGFβ)的mRNA的表達(dá)，使具有生物學(xué)活性的TGFβ的合成增加。這些炎性反應(yīng)使腎小球系膜細(xì)胞增生，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，通過合成黏附分子及化學(xué)趨化物，促進(jìn)白細(xì)胞合成及釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起腎組織損傷，進(jìn)而引起尿UAlb排泄率增加［24］。UAlb、MAU作為全身血管病變的標(biāo)志，其產(chǎn)生可能會受到多種影響血管結(jié)構(gòu)功能的因素影響，如年齡增長、高血壓、高血糖和炎性反應(yīng)等。當(dāng)高血壓患者合并高HbA1c大大增加了腎臟損傷風(fēng)險。UAlb與HbA1c在高血壓靶器官損害發(fā)生發(fā)展中相輔相成。對于高血壓患者來說，無論是否合并糖尿病，聯(lián)合檢測UAlb與HbA1c有助于篩選出高血壓靶器官損害的高危人群并監(jiān)測其治療效果。

3 結(jié)論

糖化血紅蛋白作為一個糖代謝異常的臨床指標(biāo)，在糖尿病診斷、療效觀察及其心血管并發(fā)癥等方面起著越來越重要的作用，人們將在研究糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系、閾值分層等方面不斷地有新的認(rèn)識。

［1］American diabetes association.Standards of Medical Care in Diabetes-2007［J］.Diabetes Care，2007，30 Suppl 1:s4-s41.

［2］Vasudevan，Abu R，Vivian A.The effectiveness of intensive glycemic control for the prevention of vascular complications in diabetes mellitus［J］.Treat Endocrinol，2006，5(5):273-286.

［3］Selvin E，Marinopoulos S，Berkenblit G，et al.Meta-analysis:glycosyluted hemoglobin and cardiovasculardisease in diabetes mellitus［J］.Ann Intern Mad，2004，141:421-431.

［4］Khaw KT，Wareham N，Bingham S，et al.Association of hemoglobin Al c with cardiovascular disease and mortality inadults:the european prospective investigation into cancer in norfolk［J］.Ann Intern Med，2004，141(6):413-420.

［5］ Saleem T，Mohammad KH，Abdel-Fattah MM，et a1.Association of glycosylated haemoglobin level and diabetes mellitus duration with the severity of coronary artery disease［J］.Diab Vasc Dis Res，2008，5(3):184-189.

［6］Lazzeri C，Chiostri M，Sofi A，et a1.Postprocedural hyperglycemia in ST elevation myocardial infarction submitted to percutaneous coronary intervention:a prognostic indicator and a marker of metabolic derangement［J］.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2010，11(1):7-13.

［7］Stone KE，Chiquette E，Chilton RJ.Diabetic endovascular disease:role of coronary artery revascularization［J］.Am J Cardiol，2007，99(4A):105B-112B.

［8］Rfltder DJ.Effect of insulin resistance，dyslipidemia，and intra-abdominal adiposity on the development of cardiovascular disease and diabetes meatus［J］.Am J Med，2007，120(3 Suppl1):S12-S18.

［9］Liu J，Grundy SM，Wang W，et al.Ten-year risk of cardiovascular incidence related to diabetes，prediabetes，and the metabolic syndrome［J］.Am Heart J，2007，153(4):552-558.

［10］ Corpus RA，O＇Neac ww，Dixon SR，et al.Relation of hemoglobinAlC to rate of major asve cardiac eventsin non-diabetic patients undergoing pcreutaneous coronary revasculacization［J］.Am J Cardid，2003，92(11):1282.

［11］ David SH，Bell，Use of beta blockers in the patient with diabetes［J］.The Endocrinologist，2003，13(2):116-123.

［12］ Hadjadj S，Coisne D，Mauco G，et al，Prognostic value of admission plasma glucose and HbA in acute myocardial infarction［J］.Diabet Med，2004，21(4):305-310.

［13］ Tenerz A，Nilsson G，F(xiàn)orbelg R，et al.Basal glucometabolic status has an impact on long-term prognosis following an acute myocardial infarction in non-diabelic patients［J］.J Intem Med，2003，254(5):494-503.

［14］ Sciarretta S，Valenti V，Tocci G，et al，Association of renal damage with cardiovascular diseases is independent of individual cardiovascular risk profile in hypertension:data from the italy-developing education and awareness on microalbuminuria in patients with hypertensive Disease study［J］.J Hypertens，2010，28(2):251-258.

［15］ de Melo RO，Toledo JC，Souza DR，et al，F(xiàn)actors associated with impaired urinary albumin excretion in hypertensive individuals:albuminuria and hypertension［J］.Int J Cardiol，2010，145(2):329-331.

［16］ Gerstein HC，Mann JF，Yi Q，et al.，Albuminuria and risk of cardiovascular events，death，and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals［J］.JAMA，2001，286(4):421-426.

［17］ Molinaro RJ，Targeting HbA1c:standardization and clinical laboratory measurement［J］.MLO Med Lab Obs，2008，40(1):10-19.

［18］ Tsioufis C，Dimitriadis K，Andrikou E，et al.ADMA，C-reactive protein，and albuminuria in untreated essential hypertension:a cross-sectional study［J］.Am J Kidney Dis，2010，55(6):1050-1059.

［19］ Jorgensen L，Jenssen T，Johnsen SH，et al，Albuminuria as risk factor for initiation and progression of carotid atherosclerosis in non-diabetic persons:the tromso study.［J］Eur Heart J，2007，28(3):363-369.

［20］ Koenig W，Khuseyinova N，Baumert J，et al，Prospective study of high-sensitivity C-reactive protein as a determinant of mortality:results from the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study，1984-1998［J］.Clin Chem，2008，54(2):335-342.

［21］ de Jager J，Dekker JM，Kooy A，et al，Endothelial dysfunction and low-grade inflammation explain much of the excess cardiovascular mortality in individuals with type 2 diabetes:the Hoorn Study［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(5):1086-1093.

［22］ International Expert Committee R.Report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes［J］.Diabetes Care，2009，32(7):1327-1334.

［23］ Nogueira AR，F(xiàn)ernandes AS，Coutinho ES，et al.Factors associated with microalbuminuria in resistant hypertension［J］.Int J Cardiol，2007，121(1):86-87.

［24］ Sander D，Schulze-Horn C，Bickel H，et al.Combined effects of hemoglobin Alc and C-Reactive Protein on the Progression of Subclinical Carotid Atherosclerosis，the Invade study［J］.Stroke，2006，37:351-357.