固體分散體技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用概況

陳周全，張寧（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，廣東深圳518029）

固體分散體技術(shù)就是將藥物高度分散在固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)的制劑技術(shù)。它是由Sekiguchi于1961年最早提出，其以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，試驗(yàn)結(jié)果表明，口服這種固體分散體后，其吸收和排泄均比口服單純的磺胺噻唑明顯加快。隨后，人們對(duì)固體分散體進(jìn)行了廣泛地應(yīng)用研究，其制備技術(shù)得到了不斷地補(bǔ)充、完善，用于固體分散體的載體材料也不斷擴(kuò)展。目前[1]，常用的固體分散體制備技術(shù)有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法、研磨法、雙螺旋擠壓法等；載體材料主要分水溶性載體材料（聚乙二醇類(lèi)、聚維酮類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、糖類(lèi)與醇類(lèi)、纖維素衍生物）、難溶性載體材料（纖維素類(lèi)、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、油脂類(lèi)）、腸溶性載體材料（纖維素類(lèi)、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)）等。

將藥物制成固體分散體，可以一步制劑成型（比如滴丸），也可以將固體分散體作為中間體根據(jù)用藥目的制成需要的劑型。藥物制成固體分散體后，通常以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在載體輔料中，改變了其理化性質(zhì)，賦予了其一些新的特性。隨著制劑技術(shù)的不斷進(jìn)步，輔料種類(lèi)地增多[2]以及藥學(xué)工作者經(jīng)驗(yàn)的積累，固體分散體技術(shù)被廣泛應(yīng)用，主要達(dá)到改善難溶性藥物的溶出與吸收，提高生物利用度的目的[3，4]。報(bào)道[5]有將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，使其具有緩釋或腸溶特性，生物利用度也得到提高。也有將藥物制成固體分散體，達(dá)到降低其毒性[6]、降低對(duì)胃腸道的刺激性[7]、掩蓋其不良味道[8，9]、增加藥物穩(wěn)定性[10]等目的?，F(xiàn)將固體分散體技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用情況，以其主要目的進(jìn)行簡(jiǎn)單的梳理，希望對(duì)本領(lǐng)域的研究能夠提供一些參考、借鑒。

1 改善藥物溶出

應(yīng)用固體分散體技術(shù)制備中藥滴丸，尤其是將不溶于水、溶出速度慢或吸收不好中藥成分或有效部位，采用固體分散體技術(shù)制成速效滴丸，一直是該技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[11，12]，其中最知名的是丹參滴丸。宗建成等[13]以人參、川芎等經(jīng)提取、精制后的中藥浸膏配以2.5倍的基質(zhì)（聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶1），制成通心舒滴丸，使其具有高效、速效、穩(wěn)定的特點(diǎn)。習(xí)志剛[14]以PEG6000為載體材料，添加增溶劑吐溫80以增加藥物的潤(rùn)濕性和抑晶性，制備了大豆異黃酮苷元的滴丸劑，提高了藥物的溶出速度、穩(wěn)定性和生物利用度，增強(qiáng)了治療效果。熊果酸難溶于水，常規(guī)制劑溶出速度很慢，鄒盛武等[15]選擇PEG4000、PEG6000混合基質(zhì)，按藥物-基質(zhì)（1∶3）將其制成滴丸劑，以0.5%十二丸劑硫酸鈉900 mL為溶出介質(zhì)，30 min其藥物溶出度達(dá)到80%以上。

板藍(lán)根中的脂溶性成分具有抑菌、抑制細(xì)菌內(nèi)毒素、抗炎等多種藥理活性，但由于其在水中溶解度小、溶出慢、吸收差，因此影響了板藍(lán)根療效地發(fā)揮。王璐璐等[16]以聚維酮K30（PVP K30）為載體，以溶劑法制備了其固體分散體，以0.1%十二烷基硫酸鈉100 mL為溶出介質(zhì)，5 min后，制成藥物與載體用量比分別為1∶10、1∶15的兩種固體分散體，其靛玉紅的溶出量均高于80%。中藥蛇床子中的蛇床子素在水中難溶，李寶紅等[17]以溶劑法制備了其固體分散體，以pH 1.2的人工胃液900 mL為溶出介質(zhì)，30 min后，蛇床子素溶出量可達(dá)到80%以上。李穎等[18]將葛根素先制成磷脂復(fù)合物，然后將磷脂復(fù)合物與PVP K30共沉淀制成葛根素磷脂復(fù)合物的固體分散體，磷脂復(fù)合物改善了藥物對(duì)細(xì)胞的親和性，而固體分散體又很好地克服了磷脂復(fù)合物親水性差的問(wèn)題，提高了藥物的分散度、溶出度。馬琳怡等[19]分別以PVP K30、尿素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、泊洛沙姆188為載體材料，制備了銀杏內(nèi)酯固體分散體。結(jié)果，4種固體分散體均可提高GA、GB、銀杏內(nèi)酯C（GC）、白果內(nèi)酯（BB）4種成分的溶解度，其中活性最強(qiáng)、水溶性最差的成分GB的溶解度提高最為顯著，4種輔料中PVP K30對(duì)GB溶出度的提高能力最強(qiáng)，泊洛沙姆188最弱。Ge Y[20]以PEG6000為載體材料，制備了銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物的固體分散體，達(dá)到了藥物快速釋放的效果。

筆者從紫蘇葉中提取了具有抗抑郁活性的基本不溶于水的總?cè)祁?lèi)成分。為改善其水溶解性，以PVP K30為載體輔料，以乳糖為溶劑吸收輔料，采用溶劑-溶劑吸收法，將載體材料與提取物在乙醇中一起加熱溶解，溶液被乳糖吸收，在吸收瞬間，達(dá)到提取物與載體材料同時(shí)析出，并在載體材料中高度分散的目的，制備的固體分散體極大地改善了紫蘇葉總?cè)祁?lèi)提取物的親水性，溶出顯著增加[21]。

王春生[22]將黃芩總黃酮有效部位先采用親水性的載體輔料制成固體分散體，以保證其有效溶出，然后利用其他輔料和制劑手段，將其制成緩釋微丸以控制其釋放，很好的改善了其口服生物利用度。

2 延緩或控制藥物的釋放，提高藥物生物利用度或降低毒副作用

燈盞花素在治療心腦血管病方面療效獨(dú)特，但口服半衰期短。李學(xué)明等[23]以乙基纖維素（EC）為載體材料，將其制成固體分散體后制成緩釋膠囊，規(guī)格為60 mg/粒，并考察了其體外釋放度和犬體內(nèi)吸收情況。結(jié)果，膠囊的體外釋藥行為符合Higuchi方程，在犬體內(nèi)有明顯緩釋效果，體內(nèi)、外相關(guān)系數(shù)為0.9808。巖白菜素收載于2010年版《中國(guó)藥典》（一部），本品遇光和熱不穩(wěn)定[24]，普通片劑在水中溶解度小，體內(nèi)代謝快，有人利用固體分散體技術(shù)改善其溶解性，進(jìn)而將其制成單層單室滲透泵型控釋片，以期達(dá)到提高其生物利用度，增強(qiáng)療效的目的。姚琳等[25]選擇硬脂酸、PEG6000、單硬脂酸甘油酯三元載體材料制備了肉桂油固體分散體，灌裝于硬膠囊中，達(dá)到了控制藥物釋放、增加藥物溶解度的目的。

蕓香油滴丸[10]是采用硬脂酸鈉為基質(zhì)，用1%的硫酸溶液作為冷凝劑，在滴丸表面形成硬脂酸（攙有蟲(chóng)蠟）薄殼而制成的一種腸溶性滴丸，避免了蕓香油滴丸對(duì)胃的刺激作用，減少了惡心、嘔吐等副作用。

蜂蠟是固體分散體難溶性載體材料之一，在中藥制劑中應(yīng)用的歷史較長(zhǎng)。傳統(tǒng)的中藥蠟丸就是將藥物細(xì)粉加入熔化的蜂蠟中，分散均勻，然后制成丸粒，達(dá)到藥物粉末在蜂蠟中高度分散，利用蜂蠟延緩某些藥物，尤其是有毒藥物成分的釋放速度，從而降低其毒副作用。當(dāng)蜂蠟的用量超過(guò)一定比例時(shí)，傳統(tǒng)的中藥蠟丸就可能完全是現(xiàn)代藥劑學(xué)意義上的固體分散體制劑，而其制備方法就是常規(guī)的熔融法。有研究[26]將色素代替藥物，按傳統(tǒng)法模擬制成蠟丸，通過(guò)體外溶出試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)，揭示了中藥傳統(tǒng)制劑的技術(shù)內(nèi)涵。

3 輔料聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)復(fù)方多組分同步釋放

王健等[27]研究制備乙肝寧緩釋膠囊，本品由水飛薊賓和苦參堿2種成分組成，水飛薊賓為從豆科植物水飛薊的干燥成熟果實(shí)中提取分離得到的黃酮類(lèi)化合物，水溶性差，生物利用度低；苦參堿為豆科植物苦參干燥根提取分離得到的生物堿類(lèi)化合物，在體內(nèi)釋放快，療效維持時(shí)間短。為此，通過(guò)研究選擇PVP K30為載體材料制備水飛薊賓的固體分散體，以丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ（EudragitⅡ）、PVP K30混合材料制備苦參堿固體分散體，然后按藥物比例共同裝入膠囊。結(jié)果，體外釋放達(dá)到了預(yù)期目的。

丹參的活性成分可分為水溶性和脂溶性?xún)纱箢?lèi)。含有丹參的中藥制劑，通常難以達(dá)到兩類(lèi)成分完全釋放。熊秀莉等[28]分別以聚維酮K10（K10）、泊洛沙姆407（F127）、PVP K10-F127（5∶4）聯(lián)用為載體，采用噴霧干燥法制備丹參提取物的固體分散體。選用水溶性成分丹參素、迷迭香酸、丹酚酸B和脂溶性成分丹參酮、丹參酮ⅡA作為指標(biāo)成分，采用相似因子法分別對(duì)兩類(lèi)成分的體外溶出行為進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，采用PVP K10-F127（5∶4）聯(lián)用載體制備的固體分散體，丹參提取物中的多組分分別達(dá)到了同步完全釋放，兩類(lèi)不同性質(zhì)的化合物體外溶出性質(zhì)顯示了趨同性，符合《中國(guó)藥典》體外溶出的要求。

4 液體藥物固體化，提高穩(wěn)定性

中藥揮發(fā)油具有多種藥理活性，但該類(lèi)成分除易揮散外，通常易氧化、分解，穩(wěn)定性較差，采用固體分散體技術(shù)制成滴丸劑[11，12]，使其包埋在固體基質(zhì)中，可使其穩(wěn)定性大大提高。且使其在體內(nèi)易于分散、吸收，提高生物利用度。

5 掩味

將藥物制成固體分散體使其包埋在載體材料中，可以達(dá)到很好的掩味目的[29～31]。某些中藥制成滴丸后[9]，其刺激性和不良?xì)馕兜玫搅搜谏w，提高了患者的順應(yīng)性。鹽酸小檗堿是黃連、黃柏等中藥中的有效成分，傳統(tǒng)上用于抗菌治療等?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其還具有治療糖尿病、降血脂、治療心腦血管疾病、抗腫瘤和抗抑郁的作用，但其常規(guī)制劑溶出慢、胃腸道吸收差，影響了其藥效。呼自順等[32]以泊洛沙姆188為載體材料，采用熔融法將其制成固體分散體，可以使其體外溶出得到明顯改善。選擇合適的載體材料和制備方法，將鹽酸小檗堿制成固體分散體，不僅可以提高溶出、改善吸收，且可使其特有苦味得以緩解。

6 結(jié)語(yǔ)

將藥物高度分散在載體材料中制成固體分散體，賦予藥物新的特性，往往可以產(chǎn)生多重效應(yīng)，獲得多種用藥目的。雖然傳統(tǒng)中藥丸劑開(kāi)創(chuàng)了固體分散體技術(shù)在藥物制劑中應(yīng)用的先河，但如何更好地將此技術(shù)用于中藥制劑，是中藥制劑學(xué)需要長(zhǎng)時(shí)期研究的課題。根據(jù)不同用藥目的，水溶性藥物和難溶性藥物均可制成固體分散體，然后制成各種劑型。目前，固體分散體主要是集中在理化性質(zhì)相對(duì)明確的有效成分或成分相對(duì)明確的有效部位或組分的研究上，并取得了一些成功的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于以粗提物為主的中藥復(fù)方制劑，也有不少藥學(xué)工作者在做一些嘗試性的探索研究，但由于載藥量的問(wèn)題使其應(yīng)用受到了一些限制。另外，由于中藥復(fù)方成分多，理化性質(zhì)復(fù)雜，易與某些載體材料產(chǎn)生一些難以預(yù)見(jiàn)的物理、化學(xué)作用，引起或加快其老化，這是需要人們重視的問(wèn)題。隨著新型材料的不斷開(kāi)發(fā)、多種材料的配合使用以及新的制備方法，譬如超臨界流體（Supercritical fluids，SCF）技術(shù)等[33]的不斷探索應(yīng)用，加上對(duì)中藥作用機(jī)制、作用特點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不斷深入，固體分散體技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用范圍將會(huì)不斷拓展。

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