缺血性腦卒中的抗血小板治療研究進(jìn)展

孫 嬈 王擁軍 (首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院，北京 100050)

腦卒中是患病率和死亡率都很高的常見病，其中缺血性腦卒中在腦卒中占有很大的比例。目前研究表明，作為缺血性腦卒中的急性期治療和二級預(yù)防藥物，抗血小板治療起到了極其重要的作用，同時也是近些年相關(guān)研究的熱點。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

缺血性腦卒中主要包括腦血栓形成和腦栓塞兩種類型，可由多種原因引起，主要通過血管壁病變、血管壓迫、心臟疾病、血流動力學(xué)改變以及血液成分的改變等引發(fā)缺血性腦卒中。TOAST研究將缺血性腦卒中根據(jù)不同病因分為以下幾個亞型:①心源性栓塞型，②大動脈粥樣硬化型，③小動脈閉塞型，④其他明確病因型，⑤不明原因型。

1.1 心源性栓塞型 指由心內(nèi)膜或瓣膜產(chǎn)生并脫落的血栓栓子，隨血流阻塞頸動脈系統(tǒng)或椎基底動脈系統(tǒng)及其分支，使其供應(yīng)的遠(yuǎn)端腦組織出現(xiàn)缺血性壞死，占所有腦栓塞的70%。能夠造成這類血栓栓塞的心臟病包括:心房顫動、風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎、心肌梗死、心功能衰竭、心臟黏液瘤、二尖瓣脫垂及心臟手術(shù)后。

1.2 大動脈粥樣硬化型 腦組織的血液供應(yīng)由頸動脈系統(tǒng)和椎-基底動脈系統(tǒng)負(fù)責(zé)，當(dāng)兩個供血系統(tǒng)中的大動脈出現(xiàn)動脈粥樣斑塊使這些供血動脈的管徑逐漸變細(xì)或全部閉塞，或者由于粥樣斑塊破裂，血小板活化、聚集，形成附壁血栓，最終堵塞動脈使遠(yuǎn)端供血腦組織出現(xiàn)缺血性壞死。大動脈粥樣硬化是腦血栓形成最常見的病因。而引起大動脈粥樣硬化最常見的疾病包括:高血壓、糖尿病、高血脂等。同時，吸煙、酗酒和高齡也是形成動脈粥樣硬化的主要原因。

1.3 小動脈閉塞型 是指各種不同病因引起的顱內(nèi)小動脈閉塞，最終造成遠(yuǎn)端供血區(qū)缺血壞死，此型最常引起腔隙性腦梗死。此類患者多伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。

1.4 其他明確病因型 包括由明確病因引起的缺血性腦梗死，如:各種大動脈炎、鉤端螺旋體感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、梅毒性動脈炎、各種血液系統(tǒng)疾病、骨折引起的脂肪栓塞等。

1.5 不明原因型 排除以上四大類病因，而依據(jù)癥狀、體征和相關(guān)輔助檢查明確提示存在缺血性腦卒中的患者納入此型。此類型病因不明，尚需進(jìn)一步研究。

2 相關(guān)危險因素

高血壓是公認(rèn)的腦血管疾病最重要的獨立危險因素。腦血管疾病的發(fā)生與收縮壓、舒張壓和平均動脈壓呈直線關(guān)系，60%的腦血管病患者由高血壓所致。高血壓人群患腦卒中的危險是正常人群的3～6倍。糖尿病可以使顱內(nèi)大、中、小動脈的粥樣硬化加重，同時還造成小動脈和毛細(xì)血管的病變，從而使缺血性腦卒中的發(fā)病率明顯升高。糖尿病患者發(fā)生腦卒中后，其預(yù)后較非糖尿病患者差。脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化最主要的病理生理原因，血液膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的增多和高密度脂蛋白的減少，促使膽固醇在動脈壁沉積，形成動脈硬化，并造成血液流變學(xué)的異常。TIA本身作為一種腦血管病，同時也是一個危險因素。約30%的腦梗死患者有TIA病史，而且約30%的TIA患者最終發(fā)展為完全性腦卒中。心臟病，包括房顫、感染性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性瓣膜病、心肌梗死等。吸煙導(dǎo)致的腦血管病的危險性與吸煙量呈正相關(guān)，最多可達(dá)不吸煙者的6倍。戒煙后2年，腦卒中的危險性大幅下降;戒煙5年后與不吸煙人群已無明顯差異。長期大量酗酒可引起腦動脈硬化，最終導(dǎo)致腦血管病的發(fā)生。

3 血小板在缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展中的作用

缺血性腦卒中屬于血栓性疾病，血小板在腦缺血發(fā)生發(fā)展過程中占有重要的作用，血小板活化是其病理機(jī)制之一〔1〕。腦缺血后，血小板被激活。有研究顯示，缺血性腦卒中患者血漿中血小板α-顆粒成分血小板因子4(PF4)和血小板β-球蛋白(β-TG)的濃度明顯增加〔2〕;動脈血栓性腦卒中患者肘前靜脈和頸內(nèi)靜脈血中β-TG濃度明顯提高，說明血小板可能在腦內(nèi)被激活;Grau等〔3〕通過檢測腦缺血患者急性期循環(huán)血液中的血小板膜糖蛋白，發(fā)現(xiàn)各類腦缺血患者血小板活化均明顯增加。

血小板活化狀態(tài)也與缺血性腦卒中患者病變的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展?fàn)顩r有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死面積大的患者血小板活化狀態(tài)顯著高于梗死面積較小者，表明前者有較為嚴(yán)重的血栓形成過程，病變越嚴(yán)重血小板活化越明顯，可作為評價卒中嚴(yán)重程度和臨床轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)〔4〕。在腦缺血的急性期，血小板處于高激活狀態(tài)。研究表明，急性腦缺血72 h內(nèi)，連續(xù)收集6 h尿液，其中TXA2代謝物11-脫氫-TXB2的含量提高;而且，血小板被激活后，表面黏附分子表達(dá)增加，如急性腦缺血后表達(dá)CD62、CD63和血小板反應(yīng)蛋白的血小板數(shù)目顯著增加〔5〕。在腦缺血和腦內(nèi)出血的恢復(fù)期，仍可觀察到血小板活化現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，TIA和腦缺血后3～9個月，患者尿中11-脫氫-TXB2的含量仍明顯高于對照組。血小板的持續(xù)激活，使缺血性腦卒中預(yù)后惡化〔5〕。

缺血性腦卒中后血小板激活，通過分泌神經(jīng)毒性物質(zhì)或血小板聚集，加重微循環(huán)障礙和缺血性腦組織損傷。大鼠頸總動脈血栓形成后可引起短暫性血小板積聚，使隨后大鼠全腦缺血引起的腦梗死范圍明顯擴(kuò)大。

4 缺血性腦卒中的抗血小板治療

缺血性腦卒中的抗血小板治療仍然是臨床使用最多、最為重要的藥物治療方法?？寡“逅幨且活惸芤种蒲“寤罨?，進(jìn)而阻止血小板參與血栓形成的藥物，其在動脈血栓形成中的作用尤為突出，因而成為防栓、治栓的重要藥物，至今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)通過了4種用于預(yù)防卒中或TIA等血管事件的抗血小板藥物，包括:阿司匹林、聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、噻氯吡啶。這些藥物能夠平均減少22%的腦卒中、心肌梗死或死亡等發(fā)生率。

4.1 阿司匹林 阿司匹林是唯一在急性缺血性腦卒中治療方面經(jīng)過評價的抗血小板藥，可作用于花生四烯酸的代謝，抑制血小板環(huán)氧合酶，使血栓素A2的產(chǎn)生減少而發(fā)揮作用。急性缺血性腦卒中或TIA早期使用阿司匹林可防止腦卒中復(fù)發(fā)或血管事件，減少非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中或血管性死亡〔6〕。一篇薈萃分析結(jié)果表明，作為卒中二級預(yù)防用藥，阿司匹林能夠降低15%的各種類型腦卒中的發(fā)生率〔7〕。同時使用阿司匹林可使嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點減少23%。阿司匹林的應(yīng)用劑量一直是過去二十年里各項研究和爭論的熱點。保護(hù)劑量范圍可以從30 ～1 200 mg/d〔8，9〕，低劑量阿司匹林可以減少出血風(fēng)險〔8，10，11〕，2007 年美國心臟學(xué)會(AHA)和美國腦卒中學(xué)會(ASA)頒布的新成人缺血性卒中早期處理指南中首次推薦:缺血性卒中患者在卒中發(fā)生24～48 h內(nèi)使用阿司匹林，并增加了阿司匹林的起始劑量至325 mg〔12〕;2008年5月歐洲卒中處理新指南也推薦將阿司匹林的起始劑量增大至160～325 mg/d。急性缺血性腦卒中或TIA后應(yīng)盡早開始抗血小板治療(阿司匹林160～300 mg/d);急性期后長期服用小劑量阿司匹林(75～150 mg/d)。有心房纖顫又不能服用口服抗凝劑的患者應(yīng)該給予阿司匹林。此外，應(yīng)注意阿司匹林抵抗或阿司匹林無效者，可采取避免與布洛芬等非甾體抗炎藥合用、換用其他抗血小板藥物、聯(lián)合用藥等措施。同時，阿司匹林有胃腸道出血的副作用，長期服用低劑量阿司匹林(＜325 mg)的患者中，平均每年出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道出血的概率約是0.4%，出血率是未服藥患者的 2.5 倍〔13，14〕。

4.2 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類藥物，是近年來全球最受關(guān)注的抗血小板藥物。它可阻斷二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板聚集，降低腦卒中的危險性及嚴(yán)重的并發(fā)癥的發(fā)生，具有出血并發(fā)癥少的特點，有較好的安全性〔15〕。對阿司匹林過敏或胃腸道不能耐受的患者，可以考慮使用氯吡格雷替代，尤其對于心腦血管病高?；颊吆吞悄虿』颊?。氯吡格雷作為一種強(qiáng)效的抗血小板因子，一般常用劑量為50～75 mg，可口服治療。CAPRIE(The Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events)研究結(jié)果表明:氯吡格雷對有缺血性事件危險患者的預(yù)防效果比阿司匹林強(qiáng)。CHARISMA試驗表明:在高?；颊咧校c阿司匹林單藥比較，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷(75 mg)可顯著減少急性缺血事件(心肌梗死、卒中和血管性死亡)。PRoFESS(the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes)研究表明:單獨服用氯吡格雷和聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林加緩釋雙嘧達(dá)莫的卒中再發(fā)率相同，且卒中、心肌梗死、死亡等終點事件發(fā)生率也相同〔16〕。MATCH(the Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients)研究表明:聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷與單獨應(yīng)用氯吡格雷相比，不能降低血管事件發(fā)生率，同時聯(lián)合應(yīng)用會顯著增加出血風(fēng)險〔17〕，所以ASA/AHA不推薦聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷作為常規(guī)治療。

4.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa阻滯劑 血小板膜糖蛋白(glucoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體，其與纖維蛋白原結(jié)合是血小板聚集的終末和關(guān)鍵步驟〔18〕。血小板膜GPⅡb/Ⅲa阻滯劑通過阻斷GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合抑制血小板的聚集，可增加自發(fā)性血管再通率，促進(jìn)微血管通暢，已被考慮用于治療急性缺血性卒中。目前運用較多的血小板膜GPⅡb/Ⅲa阻滯劑主要有Abciximab(RcoproTM)、噻氯吡啶，但前者可增加出血風(fēng)險，后者可使白細(xì)胞減少。

4.4 雙嘧達(dá)莫(dipyridamolums)通過抑制磷酸二酯酶活性，阻止環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解，提高血小板cAMP的水平，具有抗血小板黏附聚集的能力。它已作為預(yù)防和治療冠心病、心絞痛的藥物，而用于防治缺血性卒中的效果仍有爭議。與阿司匹林相比較，現(xiàn)有研究不能證明單獨服用雙嘧達(dá)莫能更有效的預(yù)防卒中，而且其副作用較阿司匹林多，不推薦單獨服用〔19〕。在ESPS2(The European Stroke Prevention Study 2)研究中，單獨服用雙嘧達(dá)莫組(200 mg，每日兩次)腦卒中發(fā)生率為13.2%，而聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫組(25 mg阿司匹林加上200 mg，每日兩次)的卒中發(fā)生率為9.9%。聯(lián)合治療的卒中發(fā)生率顯著下降。FDA最近批準(zhǔn)了阿司匹林和雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑(Aggrenox)用于預(yù)防卒中。這一復(fù)方制劑含阿司匹林50 mg和緩釋雙嘧達(dá)莫400 mg。雙嘧達(dá)莫的副反應(yīng)輕而短暫，長期服用可有頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、面紅、皮疹和皮膚瘙癢等。

4.5 血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是一種新型抗血小板藥，它通過阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原配體的特異性結(jié)合，有效抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，進(jìn)而防止血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受體是一種血小板膜蛋白，是血小板活化和聚集反應(yīng)的最后通路。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能完全抑制血小板聚集反應(yīng)，是作用最強(qiáng)的抗血小板藥。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑分為3類，即抗體類(如阿昔單抗，abciximab)、肽類(如埃替非巴肽，eptifibatide)和非肽類(如替羅非班，tirofiban)。這3種藥物均獲美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用。該藥還能抑制動脈粥樣硬化斑塊的其他成分，對預(yù)防動脈粥樣硬化和修復(fù)受損血管壁起重要作用。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在缺血性卒中二級預(yù)防中的劑量、給藥途徑、時間、監(jiān)護(hù)措施以及安全性等目前仍在探討之中〔20〕。有報道對于重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓和球囊血管成形術(shù)機(jī)械溶栓無效的大血管閉塞和急性缺血性卒中患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能夠提高治療效果。有報道21例應(yīng)用rt-PA聯(lián)合或不聯(lián)合機(jī)械溶栓，均未能使血管再通的患者，進(jìn)行GPⅡb/Ⅲ a受體抑制劑動脈或靜脈注射后，17例血管獲得完全或部分再通，認(rèn)為GPⅡb/Ⅲ a受體拮抗劑是一種良好的血管再通替代藥，能夠有效改善臨床轉(zhuǎn)歸〔21〕。

4.6 西洛他唑(cilostazol)西洛他唑(商品名為培達(dá))，可抑制磷酸二酯酶(PDE)，特別是PDEⅢ，提高cAMP水平，從而起到擴(kuò)張血管和抗血小板聚集的作用，常用劑量為每次50～100 mg，每日2次。有癥狀顱內(nèi)動脈狹窄是一個動態(tài)變化的過程，西洛他唑有可能防止顱內(nèi)動脈狹窄的進(jìn)展。西洛他唑的副反應(yīng)可有皮疹、頭暈、頭痛、心悸、惡心、嘔吐，偶有消化道出血、尿路出血等。

4.7 安步洛克(anplag)安步洛克(又名鹽酸沙格雷酯)是5-HT2受體阻滯劑，具有抑制由5-HT增強(qiáng)的血小板聚集作用和由5-HT引起的血管收縮的作用，增加被減少的側(cè)支循環(huán)血流量，改善周圍循環(huán)障礙等。口服安步樂克后1～5 h即有抑制血小板的聚集作用，可持續(xù)4～6 h?？诜看?00 mg，每日3次。副反應(yīng)較少，可有皮疹、惡心、嘔吐和胃部灼熱感等。

4.8 曲克雷丁(venoruton)曲克雷丁(又名維腦路通)能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時能對抗5-HT、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性等?？诜看?00 mg，每日3次，或每次400～600 mg加入5%葡萄糖或生理鹽水250～500 ml中靜脈滴注，每日1次，可連用15～30 d。副反應(yīng)較少，偶有惡心和便秘。2011年STROKE雜志上發(fā)表了一篇對于腦卒中患者二級預(yù)防的用藥指南:(1)對于非心源性栓塞型卒中或TIA患者，相比抗凝藥，推薦應(yīng)用抗血小板藥物，因為抗血小板藥物能夠減少卒中再發(fā)或其他血管病的風(fēng)險(Ⅰ級推薦，A類證據(jù))。(2)單獨口服阿司匹林(50～325 mg/d)(Ⅰ級推薦，A類證據(jù));聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林20 mg+緩釋雙嘧達(dá)莫200 mg，每日兩次(Ⅰ級推薦，B類證據(jù));單獨口服氯吡格雷75 mg/d(Ⅱ級推薦，B類證據(jù))都是比較合理的初始治療。具體藥物的選擇應(yīng)該依據(jù)個體化治療原則，根據(jù)患者相關(guān)危險因素、花費、耐受性以及其他臨床病情特點來選擇。(3)因為會增加出血風(fēng)險，所以不推薦將阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用作為缺血性腦卒中或TIA二級預(yù)防的常規(guī)用藥(Ⅲ級推薦，A類證據(jù))。(4)對于阿司匹林過敏的病人，可以選擇氯吡格雷替代(Ⅱa級推薦，C類證據(jù))。(5)對于服用阿司匹林的卒中患者，沒有證據(jù)能夠證明增加阿司匹林的劑量能夠帶來額外的益處。盡管考慮應(yīng)用替代抗血小板藥物，但目前還沒有對服用阿司匹林同時出現(xiàn)血管事件的患者進(jìn)行單獨或聯(lián)合藥物治療的研究(Ⅱb級推薦，C類證據(jù))。

5 缺血性腦卒中抗血小板治療的展望

綜上所述，缺血性腦卒中后，血小板被激活，通過其功能變化如聚集、黏附和釋放反應(yīng)，在缺血性腦損傷過程中發(fā)揮著重要作用。抑制腦缺血后血小板的激活可減輕缺血性腦損傷。在目前還缺少治療缺血腦卒中特效藥物的情況下，抗血小板藥物臨床試驗結(jié)果表明它們在缺血性腦卒中的預(yù)防和治療中起著尚無法替代的作用。雖然在缺血性腦卒中抗血小板治療中雖然取得了很大的進(jìn)展，抗血小板治療的藥物不斷更新，但抗血小板治療的藥物存在不同程度的副作用〔22〕。例如:阿司匹林劑量在150 mg/d以上時副作用增加，主要有顱內(nèi)出血、顱外出血、上消化道不適等〔23〕;阿司匹林還會產(chǎn)生抵抗作用，其后果是血栓和缺血事件并未減少、血小板聚集功能并未受到抑制和出血時間沒有延長〔24〕;噻吩并吡啶類藥物可導(dǎo)致顱內(nèi)或顱外出血的危險性，出現(xiàn)腹瀉、皮疹等副作用〔25〕;血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑比其他抗血小板藥物更易引發(fā)出血。而且，抗血小板藥物的價格較為昂貴。因此，為更好地防治缺血性腦卒中，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)考慮:(1)聯(lián)合用藥:在卒中的二級預(yù)防中，抗血小板治療的未來可能是聯(lián)合應(yīng)用在不同階段抑制血小板粘連、活化和聚集的藥物。阿司匹林聯(lián)合其他的抗血小板藥物可能比單用阿司匹林更有效。(2)積極預(yù)防:針對在缺血性腦卒中可以引起血小板凝集的因素，進(jìn)行有的放矢的早期干預(yù)，從而達(dá)到盡早延緩疾病的發(fā)生和發(fā)展。(3)開發(fā)新藥:利用分子生物學(xué)技術(shù)，研究低毒高效、價格便宜的治療抗血小板治療藥物。(4)個體化治療:隨著基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，針對不同個體對不同藥物的敏感性不同進(jìn)行個性化給藥。

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