臨床藥師參與1例兒童IgA腎病的藥物治療過程

張春，卜書紅，李方，張?。ㄉ虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200092）

兒童患者是一類特殊人群，由于處于生長發(fā)育的不同階段，在身高、體重、體表面積、細(xì)胞內(nèi)外液分布比例、機體各臟器功能等各項生理指標(biāo)方面均存在階段特異性，由此帶來疾病病種、治療方案、藥物選擇的不同。同時，患兒機體對藥物的反應(yīng)和藥物的體內(nèi)過程也決定了治療成敗。因此，針對兒童特殊人群，進(jìn)行?？萍膊∨c藥物治療研究，參與兒童?？萍膊≈委煼桨傅闹朴喤c優(yōu)化是臨床藥師工作內(nèi)容的深度拓展。腎內(nèi)科患兒常在原發(fā)病基礎(chǔ)上合并多器官、多系統(tǒng)受累及病變，呈現(xiàn)多種臨床癥狀、體征并存的復(fù)雜病情。治療上常需考慮包括循環(huán)系統(tǒng)、血液凝血系統(tǒng)、水和電解質(zhì)代謝紊亂、感染易患等多種因素在內(nèi)的綜合方案，要求臨床藥師能深入掌握專科用藥特點，才能深度參與患兒治療方案的討論。本文結(jié)合1例兒童IgA腎病的治療方案進(jìn)行藥物合理性應(yīng)用分析，主要從?？扑幬镏委煹木唧w給藥途徑與劑量確定、抗感染方案的實施與藥物合理性選擇等方面加以分析，以此闡明兒童腎內(nèi)?？婆R床藥師在協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行?？苹幬镏委熤械墓ぷ鲀?nèi)容與職責(zé)。

1 病例基本情況

患兒，男性，8歲，體重65 kg。因“確診IgA腎病1周余，腎臟穿刺異?！比朐骸；純阂颉鞍l(fā)現(xiàn)肉眼血尿”于3個月前入院，予以腎八味、纈沙坦保腎治療，阿奇霉素、抗病毒口服液抗感染，百咳靜止咳，病情好轉(zhuǎn)出院。1個月后持續(xù)鏡下血尿，于半月前入院行腎臟穿刺檢查，確診為IgA腎病（彌漫系膜增生伴局灶節(jié)段性腎小球纖維化），病例見腎小球約18個，其中1個小球球性硬化，2個小球見小型纖維-細(xì)胞型新月體，1個小球見小型纖維型新月體形成。以IgA腎病收入院，行進(jìn)一步治療。

2 病程描述

5月18日，患兒由于腎臟穿刺異常，入院擬行IgA腎病強化治療，完善各項檢查，血常規(guī):白細(xì)胞（WBC）11.66×109·L－1，中性粒細(xì)胞（N）百分比63.5%，C反應(yīng)蛋白（CRP）19 mg·L－1，查房未見明顯陽性體征。醫(yī)師認(rèn)為患兒是否存在感染并不明顯，因此對是否行抗感染治療有所猶豫。但臨床藥師認(rèn)為，結(jié)合患兒具體病情，可以認(rèn)為體內(nèi)有感染存在，建議行強化治療前給予抗感染治療，以減少強化治療期間由于機體免疫抑制導(dǎo)致感染加重或擴散。醫(yī)師采納了建議，給予第2代頭孢菌素頭孢西丁抗感染治療。

5月19日，尿常規(guī):尿蛋白150.00 mg·dL－1，紅細(xì)胞血紅蛋白250·uL－1，紅細(xì)胞（鏡檢）10～15高倍視野（HP）。尿微量蛋白系列:尿免疫球蛋白G34.70 mg·L－1，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白38.50 mg·L－1，尿微量蛋白742.00 mg·L－1，α1微球蛋白 5.64 mg·L－1，提示患兒腎小球受損，腎小管功能尚可。醫(yī)師考慮給與保腎、降尿蛋白藥纈沙坦口服，但對于劑量確定尚存困惑。臨床藥師建議，患兒雖僅8歲，但體重已達(dá)65 kg，根據(jù)國外該藥物循證研究，建議給予80 mg，醫(yī)師接受了該劑量。

5月20日，患兒血常規(guī)恢復(fù)正常，CRP為陰性，提示體內(nèi)感染得到了控制。即開始針對患兒原發(fā)病進(jìn)行大劑量甲潑尼龍（MP）沖擊治療。醫(yī)師咨詢臨床藥師:小兒MP沖擊治療一般劑量范圍為15～30 mg·kg－1，但該患兒體重達(dá)65 kg，按照20 mg·kg－1的劑量計算，應(yīng)使用1 300 mg，是否劑量過大？臨床藥師回答:根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，無論體重多少，兒童最大的沖擊劑量不得超過1 000 mg。根據(jù)此患兒情況，建議使用1 g。醫(yī)師采納了該建議，使用MP 1 g加入5%葡萄糖注射液（GS）250 mL中，隔日1次靜脈滴注，共6次。與此同時，考慮患兒后續(xù)的強化免疫抑制治療方案，結(jié)合目前感染剛得到控制、療程不足3 d，建議暫不改變現(xiàn)有抗感染治療方案，繼續(xù)用頭孢西丁治療至足療程，醫(yī)師表示接受。同時，臨床藥師建議加強患兒MP沖擊期間血壓、心率及消化道癥狀的監(jiān)測，如沖擊期間出現(xiàn)血壓升高幅度過大，可視情況臨時加用快速、短效降壓藥鈣離子拮抗藥硝苯地平，每次0.25～5 mg·kg－1，可反復(fù)使用。

5月24日，患兒體溫平穩(wěn)，精神如常，稍有咳嗽。常規(guī)復(fù)查血常規(guī)WBC 16.98×109·L－1，N 86.9%，CRP 39 mg·L－1，提示體內(nèi)有感染發(fā)生，推測可能是由于患兒在大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時抑制了機體的免疫功能，使體內(nèi)潛伏感染加重，但呈隱匿狀態(tài)，并未出現(xiàn)臨床癥狀。結(jié)合患兒目前的機體狀態(tài)、原發(fā)疾病及用藥情況，考慮以革蘭陰性（G－）菌感染為主，建議抗感染治療升級至第3代頭孢菌類頭孢噻肟治療；同時考慮患兒IgA腎病特殊的前驅(qū)可能感染病史，建議加大抗菌藥物覆蓋范圍至革蘭陽性（G+）菌，同時聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類藥治療，口服阿奇霉素，臨床醫(yī)師接受。當(dāng)日，患兒24 h尿蛋白定量達(dá)890.50 mg·24h－1，24 h尿量達(dá)2 500 mL，仍有蛋白尿，于是繼續(xù)沖擊治療。

5月25日，連續(xù)數(shù)日監(jiān)測患兒血壓，均有升高趨勢，最高達(dá)138/95 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），晨起明顯，休息后緩解?；純簾o自覺不適癥狀，考慮為晨起患兒活動過多所致，醫(yī)師囑患兒多休息。考慮患兒病情及目前使用大劑量糖皮質(zhì)激素，易引起高血壓的不良反應(yīng)，臨床藥師建議加強每日血壓監(jiān)測，醫(yī)師接受該建議，并開具醫(yī)囑:測血壓，每日3次。同時，根據(jù)患兒體重，阿奇霉素劑量由0.25 g增至0.5 g。

6月1日，患兒6次MP沖擊治療結(jié)束，但血壓仍連續(xù)升高，波動至130～145/70～90 mmHg之間，最高達(dá)150/75 mmHg。臨床藥師建議日間給予硝苯地平10 mg，q12h，po；如收縮壓仍高，可考慮加用β受體阻滯藥美托洛爾。醫(yī)師加用硝苯地平10 mg，q12h，po，患兒后續(xù)血壓得到控制。

6月3日，患兒24 h尿蛋白定量達(dá)388.80 mg·24 h－1，24 h尿量達(dá)2 700 mL，尿蛋白較前明顯減少，血壓控制尚可，病情好轉(zhuǎn)，帶藥出院，繼續(xù)于院外口服藥物治療。

3 用藥方案討論

3.1 IgA腎病的激素治療

3.1.1 激素使用方案的確定。該患兒是8歲的學(xué)齡期兒童，發(fā)現(xiàn)肉眼血尿2個月后進(jìn)行2個月的保腎治療，仍持續(xù)鏡下血尿，經(jīng)腎臟穿刺病理確診為IgA腎病，病理評估:2～3級。本次入院以大劑量MP沖擊治療，以抑制患兒免疫功能、減少蛋白從尿中漏出為主要目的，治療思路清晰，方案明確合理。但是，沖擊治療前，醫(yī)師對使用劑量有疑惑，對于該體重達(dá)65 kg的患兒，如果以體重計算MP劑量達(dá)到1 300 mg，而對60 kg的成年人使用大劑量免疫抑制時一般也僅用到500 mg，因此醫(yī)師咨詢臨床藥師如何確定該患兒的沖擊劑量。經(jīng)臨床藥師研究對比相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)，以激素治療IgA腎病的很多隨機前瞻性研究或回顧性研究中，給藥途徑均為足劑量或小劑量口服，只有Pozzi等[1，2]于1999－2004年的一項隨機前瞻性研究使用了較大劑量，采用了靜脈注射途徑給藥，樣本量達(dá)86例，研究指標(biāo)包括尿蛋白變化、尿蛋白基線（g·d－1）以及腎臟存活均有明顯下降或改善。而蔣小云等[3]對11例活檢為Ⅳ期的IgA患兒給予MP與環(huán)磷酰胺（CTX）雙沖擊治療后，顯著減少了患兒的血尿、蛋白尿，穩(wěn)定了腎功能，也降低了系膜IgA沉積與腎臟活動性病理指數(shù)。患兒年齡為（8.05±2.38）歲，MP的總用量≤1 g/次。臨床藥師認(rèn)為，目前尚缺乏細(xì)致的IgA腎病治療指南或規(guī)范，該患兒的沖擊劑量可參考以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜合考慮65 kg的體重，確定沖擊劑量為1 g，靜脈滴注給藥。醫(yī)師接受以上建議?；純?個療程共6次沖擊結(jié)束后，24 h尿蛋白由治療初（5月24日）的890.5 mg降至出院前（6月3日）的388.8 mg，明顯改善了尿蛋白漏出量，說明沖擊治療使用的給藥途徑、藥物劑量及療程有效。

3.1.2 對MP不良反應(yīng)的監(jiān)護。大劑量使用MP期間，最常見的不良反應(yīng)包括心悸、頭痛、興奮、高血壓等，尤其是血壓急進(jìn)性升高。該患兒沖擊治療期間間斷性發(fā)生血壓升高，于5月25日達(dá)138/95 mmHg、5月26日達(dá)140/85 mmHg、5月31日達(dá)150/75 mmHg。在臨床藥師建議下加強監(jiān)測，后續(xù)使用降壓藥，首選鈣拮抗藥（CCB）治療[4]，同時使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）起到聯(lián)合降壓作用，不僅保護靶器官損傷，還可減少局部組織血管緊張素濃度，松弛血管，保護內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少腎小球的灌注壓，阻止小球系膜細(xì)胞增生，逆轉(zhuǎn)足細(xì)胞纖維化、硬化，治療作用明確[5]。該患兒收縮壓曾一度增高，如果使用CCB后仍控制不良，可試以聯(lián)用β受體拮抗藥。該藥可阻滯心臟及血管的β受體，對收縮期血壓的控制強于舒張期，但使用時應(yīng)視機體的交感神經(jīng)適應(yīng)能力逐步加量，直至血壓平穩(wěn)。

同時，臨床藥師告知家長，沖擊治療期間由于藥物作用，患兒有可能出現(xiàn)面容潮紅、精神亢奮等，均屬一過性反應(yīng)。在此期間，應(yīng)盡量減少活動，以平躺為主，沖擊結(jié)束后以上反應(yīng)即可緩解。減輕了患兒及家長的心理負(fù)擔(dān)，家長及患兒表示理解。

3.2 對該患兒降低尿蛋白、保護腎功能的藥物治療

近年來，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的阻斷治療，在IgA腎病治療中的地位逐漸得到認(rèn)可和強化。有文獻(xiàn)研究表明[6]，IgA腎病患兒的小球局部組織存在過高的腎素-血管緊張素，可能是促小球硬化的主要因素。該患兒入院24 h蛋白尿達(dá)890.5 mg，應(yīng)進(jìn)行RAAS阻斷治療。但對于國內(nèi)現(xiàn)有ARB類藥，均為成人規(guī)格膠囊制劑，缺乏兒童規(guī)格，且說明書及各類藥品說明中尚無兒童劑量調(diào)整的內(nèi)容，醫(yī)師對于該患兒的使用劑量的確定存在困惑。由于國外該藥物有適合兒童的混懸制劑，因此有對于劑量確定的隨機對照研究認(rèn)為[7]:＜18 kg兒童:低劑量5 mg，qd；中劑量20 mg，qd；高劑量40 mg，qd。＞18 kg:低劑量10 mg，qd；中劑量40 mg，qd；高劑量80 mg，qd。6～16歲:平均劑量為1.3 mg·kg－1·d－1，可根據(jù)期望血壓調(diào)整，可用至40 mg·d－1，最大不超過160 mg·d－1。因此，臨床藥師建議對60 kg的患兒，使用大劑量激素沖擊治療時，加用纈沙坦至80 mg。同時，其他可能的治療方式還包括在監(jiān)測患兒尿蛋白的基礎(chǔ)上及時評估，如果尿蛋白逐漸減少，＜500 mg·24 h－1，可僅用纈沙坦單藥維持治療，長期監(jiān)測隨訪。如果尿蛋白不能有效控制，則在上述加強免疫抑制治療的同時，加強對體內(nèi)RAAS活性的抑制，實施雙重阻斷治療，即同時使用ARB和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），定期隨訪腎功能變化，監(jiān)測血清肌酐（Cr），換算為腎小球濾過率（GFR），當(dāng)GFR＞30 mL·min－1以上時，可以使用。

3.3 抗感染的藥物治療

患兒入院時血常規(guī)WBC及N均未明顯升高，CRP為19 mg·L－1，患兒精神好，活動自如，體檢未見明顯陽性體征。醫(yī)師對是否需要進(jìn)行抗感染治療有所猶豫。臨床藥師認(rèn)為患兒的原發(fā)IgA腎病病史中就存在前驅(qū)感染史，院外治療具體藥物及療程不詳，體內(nèi)可能潛伏隱匿感染灶；而IgA腎病本身就存在機體免疫紊亂狀態(tài)，由此可能導(dǎo)致感染表現(xiàn)不明顯、不典型，而即將到來的MP沖擊治療必然進(jìn)一步抑制機體免疫功能，導(dǎo)致感染擴散和加重[8]。因此，建議在沖擊治療開始前進(jìn)行抗感染治療。醫(yī)師接受以上建議，選擇第2代頭孢菌素治療。在激素沖擊免疫抑制階段，患兒血象異常升高，WBC總數(shù)達(dá)16.98×109·L－1，超過15×109·L－1，N%達(dá)86.9%，CRP達(dá)39 mg·L－1，可排除是激素所致的白細(xì)胞增生。與此同時，患兒出現(xiàn)輕咳癥狀，結(jié)合住院時間及當(dāng)前治療方案，可判斷為體內(nèi)感染有所加重。藥師建議抗感染藥升級，使用第3代頭孢菌素側(cè)重作用于G－菌，同時聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類口服以覆蓋外源感染情況。醫(yī)師接受以上建議，給予聯(lián)合抗感染治療。后續(xù)治療中，患兒咳嗽減少至緩解，5月28日血象回落，CRP降至正常，說明抗感染治療有效，選藥方案合理。

[1]諶貽璞，余學(xué)清.腎內(nèi)科學(xué)[M].第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:13-28.

[2]Pozzi C，Andrulli S，Vecchio LD，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term resalts of a randomized，controlled trial[J].J Am Soc Nephrol，2004，15（1）:157.

[3]蔣小云，莫 櫻，陳述枚，等.重復(fù)腎活檢觀察甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療兒童IgA腎病的療效[M].中華醫(yī)學(xué)會第五次全國兒科中青年學(xué)術(shù)交流大會論文匯編（上冊），2008:648-652.

[4]Carol KT，Jane HH，Donna MK.Pediatric Dosage Handbook[M].16th edition.Washington:American Pharmacists Association，Lexi-Comp Inc，2009:1 253-1 255.

[5]余學(xué)清.IgA腎病治療現(xiàn)狀與展望[M].中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2010學(xué)術(shù)年會專題講座匯編，2010:17-24.

[6]謝靜遠(yuǎn)，陳 楠.IgA腎病的臨床進(jìn)展[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，31（2）:90.

[7]戚可名，李學(xué)旺，趙玉沛，等.兒科診療常規(guī)[M].第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:273-293.

[8]Jay PS.桑福德抗微生物治療指南[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2010:4-64.