成功老齡化遺傳機(jī)制的研究進(jìn)展

羅麗娟 張艷萍于建春王磊光(山東英才學(xué)院醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 25004)

成功老齡化遺傳機(jī)制的研究進(jìn)展

羅麗娟 張艷萍1于建春1王磊光1(山東英才學(xué)院醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250104)

成功老齡化;行為遺傳學(xué);分子遺傳學(xué);認(rèn)知功能

隨著醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會三個維度全面發(fā)展，西方老年醫(yī)學(xué)發(fā)展模式已從“疾病”走向“成功老齡化(Successful Aging，SA)”。有關(guān)SA目前尚無統(tǒng)一的定義與標(biāo)準(zhǔn)，一般指“65歲以上、無年齡相關(guān)疾病和殘疾、軀體和認(rèn)知功能良好并積極參與人際交往和生產(chǎn)勞動”的生物-心理-社會概念上的健康老年人。

SA是一種多因子性狀，受環(huán)境和遺傳共同作用，這些因素相互作用并最終導(dǎo)致特定表現(xiàn)型，比如SA、常態(tài)老齡化或病態(tài)老齡化。SA的遺傳異質(zhì)性增加了其遺傳機(jī)制檢測的難度，然而了解SA的遺傳基礎(chǔ)卻對公眾健康有著深遠(yuǎn)影響。首先，揭示SA的遺傳基礎(chǔ)有助于更準(zhǔn)確識別非遺傳因素的影響作用及程度。其次，揭示SA的遺傳基礎(chǔ)有利于了解SA的生物學(xué)過程，從而可以提前對擁有有害基因的老年患者進(jìn)行必要的環(huán)境、行為模式或生物學(xué)干預(yù)，以促進(jìn)其SA并盡量避免一些老年病的侵襲或干擾。

相對于環(huán)境因素，SA的遺傳機(jī)制研究還處于起步階段，大多數(shù)SA相關(guān)基因的研究僅局限于影響人類長壽的遺傳因子檢測。然而，長壽只是SA的一個必要條件而非充分條件，長壽不能對老年人生存質(zhì)量以及個體適應(yīng)能力做出評估。另外長壽除了受遺傳影響外，還受醫(yī)藥保健技術(shù)等影響。因此除了長壽，本文還納入了其他至少一個影響SA的指標(biāo)檢測的研究文獻(xiàn)，從行為遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)方面對目前SA遺傳機(jī)制的研究概況做一簡述。

1 行為遺傳學(xué)研究

行為遺傳學(xué)研究主要通過家系研究、雙生子研究、收養(yǎng)研究等方法來揭示SA的家族性遺傳及其遺傳異質(zhì)性，從而為進(jìn)一步的分子遺傳研究提供一個平臺和方向。1995年Frinkle等〔1〕通過140例同卵雙生子和97例異卵雙生子研究了認(rèn)知功能、生理狀態(tài)、個性以及行為模式等參數(shù)變量在SA過程中的各自作用，發(fā)現(xiàn)“行為模式、生理學(xué)狀態(tài)和認(rèn)知能力”三個因素可以解釋至少三分之二的時序年齡差異。Gurland等〔2〕在2004年通過1 384例同卵雙生子和1 337例異卵雙生子大樣本調(diào)查研究，得出SA遺傳度在20% ～25%之間，略低于長壽的遺傳度(30%)。

個人行為模式如飲食習(xí)慣、吸煙、運(yùn)動等都已證實(shí)是影響一個人能否實(shí)現(xiàn)SA的確定因素〔3〕。調(diào)節(jié)不良行為模式的基因?qū)㈤g接影響一個人的SA能力，如吸煙〔4〕，即使一個人僅在青年時期吸煙，而到壯年或老年時期不吸煙了，但依然會對后期的SA造成不良影響，這就存在著一個環(huán)境-遺傳相互作用、相互誘導(dǎo)的過程。許多生理狀態(tài)也直接影響著SA能否實(shí)現(xiàn)〔5〕，再如心血管輸出量、機(jī)體免疫反應(yīng)、機(jī)體凝血功能以及蛋白質(zhì)合成等機(jī)體生物學(xué)過程，調(diào)節(jié)以上生物學(xué)事件的基因異常將直接影響能否實(shí)現(xiàn)SA的能力。

認(rèn)知是另一個在表型或基因水平影響SA的生物過程。實(shí)際上，認(rèn)知能力的保存是一個人獨(dú)立生活并積極適應(yīng)生存環(huán)境、對周圍環(huán)境存在一定控制力所必需的一種能力，如果一個人的認(rèn)知功能受損，則根本談不上SA。調(diào)控認(rèn)知獲得能力的相關(guān)基因異常，將導(dǎo)致年齡相關(guān)的癡呆癥等老年疾病，如載脂蛋白E(APOE)〔6〕。另外，行為模式和情感的可塑性、認(rèn)知的靈活性等生物過程可能對老化過程中遇到的一些突發(fā)事件如退休、喪偶、疾病等導(dǎo)致一些負(fù)面情緒提供一定緩沖能力，并協(xié)同促進(jìn)個體成功應(yīng)對老齡化帶來的身體和精神沖擊〔7〕。已有動物研究證實(shí)，個體環(huán)境適應(yīng)能力可能會受認(rèn)知過程和相關(guān)基因的調(diào)控〔8〕，如精神壓力相關(guān)蛋白激酶基因、突觸結(jié)合蛋白、γ-氨基丁酸受體、神經(jīng)緊張肽受體等。另外，還有很多調(diào)控認(rèn)知能力可塑性的候選基因如維甲酸信號通路分子〔9〕以及調(diào)控細(xì)胞連接、大腦新陳代謝的相關(guān)基因〔1〕已在動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，然而尚沒有在人類實(shí)驗(yàn)中得到實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證。

行為遺傳學(xué)研究提示SA大多數(shù)情況下是一種多因子形狀，受多個基因及環(huán)境因素影響，每一個影響因子均對SA發(fā)揮著小部分或正向或負(fù)向的影響作用，其中25%有遺傳決定，其他75%則有環(huán)境因素確定。

2 分子遺傳學(xué)研究

相對有限的行為遺傳學(xué)研究，SA相關(guān)的分子遺傳學(xué)研究報道很多，然而在大量報道中，有關(guān)SA的基因連鎖分析研究卻很是有限。2004年Reed等〔10〕通過分析95對男性異卵雙生子SA(比如70歲以后唔心血管疾病、糖尿病、前列腺癌等)的表型和基因型一致性，發(fā)現(xiàn)表型和整個基因組標(biāo)記位點(diǎn)的遺傳相似度有統(tǒng)計學(xué)意義。Zubenko等〔11〕通過全基因組數(shù)百個標(biāo)記基因與SA的連鎖分析獲悉Y染色體上兩個基因標(biāo)記位點(diǎn)(DYS389和DYS390)與一個長壽相關(guān)基因呈連鎖不平衡，這個長壽相關(guān)基因除了促進(jìn)人的壽命延長，還有利于認(rèn)知功能的保存和獲得。此外他們還在常染色體上發(fā)現(xiàn)16個與SA相關(guān)的基因標(biāo)記位點(diǎn)，這16個基因標(biāo)記位點(diǎn)除了與90歲高齡表現(xiàn)型呈連鎖不平衡外，還有認(rèn)知功能的保存和獲得相關(guān)〔12〕;值得注意的是，這16個位點(diǎn)中的15個基因標(biāo)記位點(diǎn)對SA的影響有性別差異，提示它們是受性別決定的多維遺傳物質(zhì)。這一研究也為進(jìn)一步篩選SA相關(guān)候選基因起到了很好的指向作用。

在其他多數(shù)SA相關(guān)的分子遺傳學(xué)研究中，常常僅參照了長壽一項(xiàng)與SA相關(guān)的指標(biāo)參數(shù)，而且多是一個或幾個功能基因與SA的相關(guān)研究，根據(jù)這些功能性基因?qū)ι眢w機(jī)能的作用及影響大致可分為以下幾類:(1)維持膽固醇、血脂或脂蛋白代謝或它們的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的基因〔13〕，比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、細(xì)胞色素P4501A1、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、二乙基對硝基苯磷酸酯酶以及APOA I/IV、C-Ⅲ、E型等，這些基因通過影響人心腦血管健康直接影響軀體健康、認(rèn)知功能和壽命的長短。比如APOE在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε4和ε5，其中ε4等位基因攜帶者患老年癡呆風(fēng)險增加，并可使發(fā)病年齡提前〔14〕。國內(nèi)亦有多個報道證實(shí)APOEε4是晚發(fā)型老年癡呆的危險因素之一。老年人輕度認(rèn)知功能損害與APOE基因多態(tài)性關(guān)系。(2)影響炎癥發(fā)展和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子〔15〕，如白細(xì)胞介素 1α(interleukins 1α，IL-1α)、IL-4、IL-2、IL-6、IL10、IL12、γ 干擾素、腫瘤壞死因子 β 等;另外，轉(zhuǎn)化生長因子β1、腫瘤壞死因子α等基因可通過影響細(xì)胞生長、運(yùn)動、信號傳導(dǎo)以及細(xì)胞周期等生物學(xué)過程參與決定人們對年齡相關(guān)疾病的易感性(如癌癥)，當(dāng)然它們也可能通過其他機(jī)制影響人們對老年疾病的易感性〔16〕。P53蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子還可以跟過氧化物酶體激活受體γ、沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶(SIRT)3以及與果蠅基因FOXO1A同源的人類相應(yīng)基因相互作用，通過影響細(xì)胞老化影響人類對老年性疾病的易感性〔17〕。此外，還有影響藥物新陳代謝的細(xì)胞色素氧化酶(CYP1A1)和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 M1(GST M1)、GST P1、GST T1 基因〔17，18〕以及影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)正確折疊及穩(wěn)定性的凝血酶原抑制劑Ⅰ、熱休克70 kD蛋白1A等〔19〕均有報道與SA相關(guān)。此外，參與細(xì)胞能量代謝的線粒體 DNA基因〔20〕以及5，10甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因〔13〕、鋅離子濃度〔21〕等也與SA的能力獲得相關(guān)。一些常見疾病的致病風(fēng)險基因(如乳腺癌的風(fēng)險基因BRCA)一樣可以直接或間接影響一個人SA的獲得能力〔22〕。

目前有關(guān)SA的遺傳機(jī)制研究還處于一個比較早期的幼稚水平，因此得出的結(jié)論也尚待后續(xù)研究進(jìn)行補(bǔ)充和修正，以便準(zhǔn)確評估遺傳因子的相對風(fēng)險。SA是一個多維度的生命過程，除了長壽、身體機(jī)能良好等客觀因素外，還有諸如良好的環(huán)境適應(yīng)能力、挫折應(yīng)對能力等主觀因素在內(nèi)，因此多因素、多層次的分析方法可能更有利于闡明SA的遺傳基礎(chǔ)。

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〔2012-03-15收稿 2012-03-25修回〕

(編輯 袁左鳴)

R749.1

A

1005-9202(2012)20-4583-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.20.123

1 山東省優(yōu)生技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

王磊光(1957-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事生殖保健及避孕節(jié)育研究工作。

羅麗娟(1970-)，女，講師，主要從事老年醫(yī)學(xué)研究。