SORL1基因與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

薛曉帆 許二赫 (首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

阿爾茲海默病(AD)是一種進(jìn)行性認(rèn)知功能減退的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病理上主要表現(xiàn)為腦內(nèi)具有神經(jīng)毒性作用的β淀粉樣蛋白異常沉積產(chǎn)生的老年斑。分子遺傳學(xué)研究表明，散發(fā)性AD具有遺傳異質(zhì)性，這可能成為重要的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致AD的發(fā)生。目前有大量的研究顯示除載脂蛋白E基因(ApoE)以外，sortilin相關(guān)性受體基因(SORL1)的單核苷酸多態(tài)性和β淀粉樣蛋白(Aβ)的代謝相關(guān)，能夠增加AD的發(fā)生率，可能作為除ApoE以外的導(dǎo)致AD的第二風(fēng)險(xiǎn)因子。下面主要針對(duì)SORL1基因與AD之間相關(guān)性的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 SORL1基因的概述

SORL1基因位于第11號(hào)染色體上(11q23.2-q24.2)，它所編碼的SORL1是一種250KDa的蛋白質(zhì)受體，屬于Vps10p范圍內(nèi)蛋白質(zhì)受體家族里的一員〔1〕，這種蛋白質(zhì)受體普遍在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中表達(dá)，常見(jiàn)于大腦皮層的錐體細(xì)胞，海馬和小腦的浦肯野細(xì)胞〔2〕。

SORL1主要功能是作用在細(xì)胞膜之間和細(xì)胞器官之間進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)〔3〕。SORL1在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)作為淀粉樣前體蛋白(APP)的一種選擇性蛋白質(zhì)受體，能輔助APP在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，許多研究已經(jīng)將這種轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程加以描述，結(jié)果顯示它能與內(nèi)涵體和高爾基體中的APP互相結(jié)合發(fā)揮作用〔3〕，SORL1與APP結(jié)合后，能明顯降低APP被β-水解酶水解成β-淀粉樣蛋白(Aβ)的可能性〔1〕。因此，SORL1與 Aβ的代謝產(chǎn)生是有顯著相關(guān)性的。這種結(jié)論在正常SORL1水平和SORL1缺乏的小鼠模型中也得以體現(xiàn)，后者細(xì)胞外Aβ含量明顯高于前者，這提示 SORL1在 APP轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中能起到保護(hù)性的作用〔4〕，SORL1基因的異常表達(dá)很可能會(huì)影響到APP的正常轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程而使得Aβ的產(chǎn)生增多。以動(dòng)物模型作為基礎(chǔ)，研究者們又在AD患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，SORL1也存在異常的低表達(dá)，因此研究者們普遍猜測(cè)，SORL1的低表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致Aβ的過(guò)表達(dá)，從而增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔5〕。

2 AD的分子機(jī)制概述

AD又稱(chēng)老年癡呆癥，是一種以智力緩慢進(jìn)行性喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆中最常見(jiàn)的類(lèi)型。臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能進(jìn)行性退化，智力，判斷力，理解力以及定向力都降低，同時(shí)伴隨失語(yǔ)、精神癥狀等。

AD發(fā)病的根本原因是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)胞外間隙及腦血管壁內(nèi)的Aβ的異常沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)形成〔6〕。Aβ主要由淀粉樣縮氨酸Aβ40和Aβ42構(gòu)成，它們是由大量APP水解后產(chǎn)生，引導(dǎo)這種蛋白質(zhì)表達(dá)的基因位于第21條染色體上〔5〕。早在1980年，研究者們便開(kāi)始對(duì)Aβ和APP在AD分子學(xué)機(jī)制中的作用的進(jìn)行了研究，研究者發(fā)現(xiàn)編碼APP，早老素1(presenilins1)和早老素2(presenilins2)的基因的特異性改變都與早發(fā)的家族性AD，又稱(chēng)FAD(約占全部AD病例的5%)呈相關(guān)性〔1〕。不僅如此，研究表明ApoE4基因與晚發(fā)性FAD及散發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在一定的聯(lián)系，大量的研究已證實(shí)位于第19號(hào)染色體的ApoE基因，被確認(rèn)為AD發(fā)病的最主要的危險(xiǎn)因素。最近國(guó)外已有大量研究發(fā)現(xiàn)SORL1基因在神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)水平的下降和散發(fā)性AD呈相關(guān)性，有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)它是低密度脂蛋白受體家族的一員，與ApoE結(jié)合共同調(diào)節(jié)細(xì)胞外Aβ的代謝沉積，產(chǎn)生老年斑，人們由此推斷SORL1是繼ApoE之后，很可能是至今為止sortilin家族中第一類(lèi)和神經(jīng)變性性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)〔1〕。

3 SORL1基因與AD的聯(lián)系

2007年Rogaeva等〔7〕在家族性晚發(fā)AD數(shù)據(jù)庫(kù)中檢測(cè)到在SORL1基因中有兩個(gè)單核苷酸位點(diǎn)的多態(tài)性與AD的發(fā)生呈顯著相關(guān)性(rs2298813:P=0.012;rs2070045:P=0.031)，之后Rogaeva等〔7〕又對(duì)SORL1基因進(jìn)行了詳盡的分析，發(fā)現(xiàn)在該基因的兩個(gè)獨(dú)立的區(qū)域中存在6個(gè)單核苷酸位點(diǎn)，它們的多態(tài)性在不同人群中的比例和AD的患病率有相關(guān)性:在北歐的家系中顯示當(dāng)?shù)?9和23號(hào)位點(diǎn)上的對(duì)偶基因分別為“G”和“T”時(shí)，P值分別等于0.031和0.003 1;在加勒比海地區(qū)的西班牙人群中的分析中顯示當(dāng)?shù)?，9和10號(hào)位點(diǎn)的單核苷酸分別為“C”，“G”和“C”時(shí)，該人群與AD發(fā)病率的P值分別為0.013，0.017和0.021;在以色列的阿拉伯人群病例對(duì)照研究中顯示第8，9和10號(hào)位點(diǎn)的核苷酸分別為“C”，“G”和“C”時(shí)的 P值分別為0.003，0.007和0.005 1，而對(duì)應(yīng)的OR值分別為1.84，1.70和1.74;在北歐人群的病例對(duì)照研究中顯示第8，9，19和23位點(diǎn)的核苷酸為“C”，“G”，“G”和“T”時(shí)的 P值分別為0.021，0.040，0.000 82 和 0.000 73，而對(duì)應(yīng)的 OR 值為 46，37，79和16。

Li等〔8〕在對(duì)SORL1基因的10個(gè)獨(dú)立的單核苷酸位點(diǎn)在特定人群的AD患者中也進(jìn)行了篩查分析，病例組分別為美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院(WU)和英國(guó)的兩所醫(yī)學(xué)院校(UK1和UK2)提供，結(jié)果顯示這10個(gè)位點(diǎn)中只有兩個(gè)位點(diǎn)與該人群中的AD患病率有相關(guān)性，分別為第19號(hào)(rs2070045)和第24號(hào)(rs2282649)，前者的基因型“GG”，“GT”和“TT”在三種人群的總病例組中分別為58 383和550人，在對(duì)照組中分別為51 357和619人，可以看出“TT”型為野生型基因型，而“GG”和“GT”為兩種變異基因型，這兩種變異基因型在病例組和對(duì)照組中的概率與AD本身的發(fā)生率存在一定的相關(guān)性，P值等于0.035，但這種相關(guān)性在三種人群的獨(dú)立分析中只有WU人群中存在差異(P=0.037)，UK1和UK2人群中的P值分別為0.785和0.223。而第24號(hào)單核苷酸位點(diǎn)只有在WU人群的獨(dú)立分析中顯示出與 AD患病率之間的相關(guān)性，其中“TT”，“TC”和“CC”三種基因型在WU病例組中分別為35 146和160人，而在對(duì)照組中為26 128和191人，作為變異型基因的“TT”和“TC”與AD的患病率之間的相關(guān)性分析，P值等于0.022，顯示出有差異性。

Joseph等〔9〕在前人的基礎(chǔ)上，在加勒比海地區(qū)的西班牙人，非裔的美國(guó)人以及非西班牙裔的白人人群中將SORL1基因的1至27號(hào)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性均進(jìn)行了基因測(cè)定分析，但結(jié)果顯示只有在非西班牙裔的白人人群中的第19號(hào)位點(diǎn)(rs2070045)的單核苷酸變異型與AD的患病率有相關(guān)性(P=0.024 9)，余下的26個(gè)單核苷酸位點(diǎn)均沒(méi)有顯示出特異性差異(P＞0.05)。

于會(huì)艷等〔10〕對(duì)近幾年有關(guān)SORL1與AD相關(guān)性分析的文獻(xiàn)運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)SORL1基因的rs2070045位點(diǎn)基因多態(tài)性與AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中所涉及的11組不同種族人群中包括病例組2 927例，對(duì)照組3 869例。AD組合對(duì)照組rs2070045位點(diǎn)基因的多態(tài)性現(xiàn)象中變異基因型“GG”+“GT”的概率與常見(jiàn)的野生基因型“TT”頻率比的OR值為1.19，95%可信區(qū)間為1.08～1.31，Z=3.39，P=0.000 7，等位基因頻率合并OR值為1.17，95%可信區(qū)間為1.07～1.27，Z=3.67，P=0.000 2。該分析結(jié)果顯示 SORL1基因rs2070045位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與AD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

Wang等〔11〕對(duì)中國(guó)北京的兩所醫(yī)院(北京宣武醫(yī)院和北京老年醫(yī)院)的AD患者進(jìn)行了SORL1基因的rs1699102位點(diǎn)多態(tài)性分析，其中在宣武醫(yī)院病例對(duì)照研究中，Logistic回歸分析顯示變異基因型“AA”+“AG”的概率與常見(jiàn)的野生基因型“GG”頻率比的OR值為0.56，95%可信區(qū)間為0.34～0.92，P=0.023，在北京老年醫(yī)院病例對(duì)照研究中，變異基因型“AA”+“AG”的概率與常見(jiàn)的野生基因型“GG”頻率比的OR值為0.62，95%可信區(qū)間為 0.32～1.17，P=0.136;χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示宣武醫(yī)院病例對(duì)照研究和北京老年醫(yī)院病例對(duì)照研究中變異基因型位點(diǎn)(rs1699102)與AD的患病率有相關(guān)性(P=0.009 9，P=0.024)。

4 展望與前景

繼ApoE被確認(rèn)為AD獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素之后，SORL1基因是否與AD患者的發(fā)病率有顯著相關(guān)性的研究逐漸成為熱點(diǎn)，但大部分的報(bào)道主要局限于北歐人，西班牙人，非洲的美國(guó)人以及以色列的阿拉伯人，至今關(guān)于亞洲人群或者我國(guó)人群SORL1基因多態(tài)性與AD之間相關(guān)性的研究報(bào)道少之甚少。確定SORL1基因與我國(guó)人群中AD發(fā)病率之間的相關(guān)性仍需要大量樣本得以證實(shí)。今后我們會(huì)基于前人研究，針對(duì)我國(guó)AD人群進(jìn)行SORL1基因的多態(tài)性分析，以便于確定SORL1基因的哪些單核苷酸位點(diǎn)可作為AD的風(fēng)險(xiǎn)因素，以及進(jìn)一步探討這些變異型基因的表達(dá)是否影響APP的代謝過(guò)程，從而增加對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以便找到更好的預(yù)防和治療的途徑。

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