心血管內(nèi)科臨床藥師的工作切入點(diǎn)

王小萍，白慧，黨宏萬(wàn)，文友民（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，銀川750004）

隨著醫(yī)院藥學(xué)任務(wù)的轉(zhuǎn)變，藥師的工作模式從“以藥物為中心”向“以患者為中心”轉(zhuǎn)變，以保證患者用藥的合理、安全、有效和經(jīng)濟(jì)。本文結(jié)合實(shí)例，就臨床藥師在心內(nèi)科工作的切入點(diǎn)討論如下。

1 抗菌藥物的合理使用

1.1 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)知識(shí)的普及

在臨床上，常出現(xiàn)抗菌藥物使用頻次的錯(cuò)誤（如頭孢替安2 g，qd），針對(duì)該問(wèn)題臨床藥師從藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基本理論知識(shí)入手，給醫(yī)師講解時(shí)間和濃度依賴性藥物的分類、特點(diǎn)及正確的臨床使用方法。時(shí)間依賴性抗菌藥物（如頭孢菌素類）濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到最低抑菌濃度（MIC）的4～5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時(shí)，其殺菌活性及速率無(wú)明顯變化，所以臨床上應(yīng)通過(guò)延長(zhǎng)高于MIC的時(shí)間來(lái)提高臨床療效，即增加每日給藥次數(shù)；而濃度依賴性抗菌藥物（如氨基糖苷類）對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度（cmax），而與作用時(shí)間不密切，藥物濃度越高殺菌活性越強(qiáng)，所以臨床上應(yīng)通過(guò)提高峰濃度來(lái)提高臨床療效，但不能超過(guò)最低中毒濃度，即增加1次給藥的劑量[1]。同時(shí)結(jié)合半衰期（t1/2）、抗生素后效應(yīng)（PAE）及防耐藥突變濃度（MPC）的知識(shí)，讓醫(yī)師從根本上理解為什么頭孢菌素類藥物（頭孢曲松因t1/2長(zhǎng)除外）每天給藥1次不合理，而氨基糖類藥物最好每天給藥1次。

1.2 預(yù)防用藥

我院心內(nèi)科醫(yī)師在行支架植入術(shù)及起搏器安置術(shù)后，有使用喹諾酮類藥物作預(yù)防用藥的，還有使用頭孢菌素+酶抑制劑及頭孢米諾等，且使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（1周）。針對(duì)這一現(xiàn)象，臨床藥師特結(jié)合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理38號(hào)文件》等，為醫(yī)師講解心內(nèi)科手術(shù)抗菌藥物的合理使用，強(qiáng)調(diào)心內(nèi)介入手術(shù)如支架植入術(shù)、射頻消融術(shù)和起搏器安置術(shù)均屬于清潔手術(shù)，一般無(wú)需使用抗菌藥物預(yù)防；考慮心臟為重要臟器及有異物植入等因素，若確實(shí)需要預(yù)防用藥，應(yīng)在術(shù)前0.5～2 h內(nèi)給藥，或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥，以使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過(guò)程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度；總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24 h，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48 h。經(jīng)臨床藥師干預(yù)后目前在我院心內(nèi)科，已無(wú)使用喹諾酮類或頭孢菌素+酶抑制劑作預(yù)防用藥的現(xiàn)象，預(yù)防用藥時(shí)間也顯著縮短。

1.3 治療用藥

1.3.1 治療藥物的使用原則。心內(nèi)科患者但凡有感染，醫(yī)師首選第3代頭孢菌素+酶抑制劑的現(xiàn)象普遍存在?？咕幬飸?yīng)該用多長(zhǎng)時(shí)間、若無(wú)效什么時(shí)候應(yīng)該更換藥物以及做細(xì)菌培養(yǎng)的意識(shí)淡薄等問(wèn)題亟待解決。為此，臨床藥師結(jié)合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《社區(qū)、醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》及《熱病》等相關(guān)指南為醫(yī)師講解。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，住院患者必須在開(kāi)始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送細(xì)菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，在培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)致病菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿、卡他莫拉菌、金葡菌等，而院內(nèi)獲得性肺炎常見(jiàn)致病菌有銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性（G－）菌，所以醫(yī)師宜針對(duì)不同的細(xì)菌，同時(shí)結(jié)合患者及我院細(xì)菌耐藥等具體情況選用不同的藥物。一般用藥后48～72 h評(píng)價(jià)臨床反應(yīng)，若有效繼續(xù)原治療，若無(wú)效則根據(jù)回報(bào)的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選用針對(duì)性的藥物治療。病情穩(wěn)定48～72 h，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果，考慮降階梯；通常體溫正常和呼吸道癥狀明顯改善3～5 d停藥（除一些特殊細(xì)菌）。

1.3.2 特殊患者抗菌藥物的治療?；颊?，男性，53歲，體重82 kg，因冠心病入院。體溫38.9℃，脈搏75次/min，呼吸25次/min，血壓125/80 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），血象白細(xì)胞13.4×109·L－1，胸部提示肺部感染，血肌酐（Scr）221 μmol·L－1。醫(yī)師考慮患者腎功能不全，詢問(wèn)該患者用頭孢哌酮/他唑巴坦如何減量。臨床藥師按內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）＝[（140－年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（μmol·L－1）]（女性按計(jì)算結(jié)果×0.85）仔細(xì)計(jì)算后得出該患者Ccr為39.46 mL·min－1，為中度腎功能損害，使用頭孢哌酮無(wú)需減量，他唑巴坦不超過(guò)2 g·d－1即可。所以予以該患者頭孢哌酮/他唑巴坦（1∶1）2.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q12h。5 d后，患者感染狀況基本控制，Scr也無(wú)升高。通過(guò)討論幾次類似的病歷后，醫(yī)師明白腎功能差的患者使用抗菌藥物無(wú)需都減量，而是應(yīng)根據(jù)患者的Ccr決定是否減量。

2 藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450酶（CYP）的相互作用

2.1 氯吡格雷和奧美拉唑

目前臨床上急性冠脈綜合征（ACS）及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者，需接受質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和氯吡格雷的聯(lián)合治療。在我院心內(nèi)科奧美拉唑和氯吡格雷常聯(lián)合使用，前者為CYP2C19酶的抑制劑，后者須通過(guò)CYP2C19酶代謝活化才能發(fā)揮抗血小板凝集作用，因此二者聯(lián)合使用患者易出現(xiàn)心血管事件[2]。臨床藥師建議一定需要預(yù)防胃黏膜出血時(shí)，可換用H2受體拮抗藥（如西咪替丁等）或者與氯吡格雷相互作用較小的PPI（如泮托拉唑等）。這些建議被醫(yī)師采納數(shù)次并寫(xiě)入病歷中。

2.2 華法林與胺碘酮

永久性非瓣膜病性心房纖顫的患者，因心房失去收縮力，血液容易在心房?jī)?nèi)形成血栓，脫落可引起大腦、下肢等部位栓塞，故治療策略為轉(zhuǎn)律、控制心室率和抗凝治療。根據(jù)《心房顫動(dòng)診療的中國(guó)專家共識(shí)》中的危險(xiǎn)因素評(píng)估，多數(shù)患者需要同時(shí)使用胺碘酮和華法林。該2種藥物合用時(shí)，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物使肝內(nèi)代謝的立體選擇性改變，主要通過(guò)抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-華法林轉(zhuǎn)化為R-1-S華法林醇，R，S-華法林氧化成酚類代謝產(chǎn)物的過(guò)程受影響，尤其是S-華法林轉(zhuǎn)化成其主要代謝產(chǎn)物S-7-羥基華法林被抑制，導(dǎo)致血中S-華法林濃度增高；另外，胺碘酮還可引起S-和R-華法林清除率降低，從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用[3，4]。某些房顫患者，用胺碘酮轉(zhuǎn)律和華法林抗凝同樣重要，2種藥合用時(shí)必須考慮到胺碘酮對(duì)華法林代謝及清除的影響，避免引發(fā)患者出血的不良反應(yīng)。因此，臨床藥師時(shí)刻提醒醫(yī)師該重要的相互作用，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和凝血酶原時(shí)間（PT）。

2.3 非洛地平與伊曲康唑

門(mén)診患者，女性，68歲，診斷高血壓。3年來(lái)，一直服用非洛地平和阿替洛爾，血壓控制良好。近日為治療腳氣，服用伊曲康唑200 mg，bid，3 d后，患者出現(xiàn)下肢浮腫，特咨詢臨床藥師。藥師認(rèn)為該下肢浮腫是由于伊曲康唑抑制非洛地平代謝，使后者血藥濃度增加所致，分析如下:（1）非洛地平屬于二氫吡啶類鈣拮抗藥，下肢浮腫是其特異性的不良反應(yīng)，出現(xiàn)頻率5%以下，也有報(bào)道10%以下。這種藥品不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高[5]。（2）伊曲康唑是一種三唑類抗真菌藥物，其結(jié)構(gòu)中雜環(huán)氮原子能與CYP血紅素中的鐵原子直接結(jié)合，抑制CYP的活性，是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，而非洛地平主經(jīng)CYP3A4的代謝，故2種藥合用，可減弱非洛地平的清除，增加其血液濃度，易致不良反應(yīng)[6]。藥師建議:由于伊曲康唑的抑制作用從給藥后開(kāi)始一直持續(xù)24 h，即使把服藥時(shí)間錯(cuò)開(kāi)也不能避免藥物間的相互作用，尤其該患者為老年人，其代謝酶（如CYP3A4）活性降低，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生，建議停服伊曲康唑。停藥后2～3 d，浮腫消失。

3 工作中不斷深入

3.1 查閱學(xué)科前沿信息解決臨床疑問(wèn)

在臨床中遇到疑問(wèn)時(shí)，臨床藥師查閱學(xué)科前沿信息，討論后得出結(jié)論，舉例如下。

3.1.1 氯吡格雷與埃索美拉唑的相互作用。2009年1月美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)合使用降低療效；2009年11月FDA根據(jù)生產(chǎn)廠家試驗(yàn)數(shù)據(jù)，警告奧美拉唑使氯吡格雷作用減半。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，其與氯吡格雷合用時(shí)是否也影響后者的療效？為此，臨床藥師從埃索美拉唑的藥動(dòng)學(xué)、埃索美拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫挠绊懙确矫娌殚單墨I(xiàn)，得到埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，CYP2C19仍是其主要代謝酶，但經(jīng)CYP3A4代謝的比例大于奧美拉唑，對(duì)CYP 2C19的抑制作用降低[7]；目前的臨床試驗(yàn)表明，氯吡格雷聯(lián)合埃索美拉唑未發(fā)現(xiàn)影響其療效[2]。因此得出“兩者存在相互作用的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)，但可能不影響氯吡格雷的療效”一結(jié)論，反饋于臨床。

3.1.2 馬來(lái)酸羅格列酮的心血管風(fēng)險(xiǎn)探討。2007年5月，美國(guó)心血管病專家在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了對(duì)42個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的Meta分析結(jié)果，證實(shí)羅格列酮顯著增加糖尿病患者的心血管發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2010年2月，《紐約時(shí)報(bào)》稱羅格列酮因?yàn)閷?duì)心臟病患者將引起不良后果被建議停止銷售。為此，我國(guó)一些正在服用羅格列酮的患者充滿了擔(dān)憂。臨床藥師疑問(wèn):羅格列酮是否真的如此危險(xiǎn)？2011年9月臨床藥師經(jīng)查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前有多數(shù)Mata分析和RCT研究表明，羅格列酮可增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，應(yīng)嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病及不存在心血管疾病的患者。2011年10月我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局修改了關(guān)于正確使用羅格列酮的說(shuō)明書(shū)，其修改及補(bǔ)充的內(nèi)容與之前臨床藥師得出的結(jié)論一致。

3.2 以科研的成果指導(dǎo)臨床用藥選擇

阿托伐他汀和氟伐他汀同為新一代人工合成的含氟類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在心血管疾病的治療中，均有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。在我院心內(nèi)科該2種藥物使用頻次較高，患者服用后血液中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均易升高。為此，臨床藥師特申請(qǐng)到校級(jí)課題“阿托伐他汀和氟伐他汀對(duì)小鼠肝酶影響的對(duì)比研究”，實(shí)驗(yàn)得出“阿托伐他汀可使小鼠血漿中AST升高，而氟伐他汀對(duì)其無(wú)明顯影響”一結(jié)論[9]。為臨床上對(duì)他汀類藥物肝損敏感或合并有肝功能差的心血管患者，在該2種藥物的選擇上提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.3 查閱文獻(xiàn)解釋臨床現(xiàn)象

在心內(nèi)科常有合并慢性阻塞性肺疾病及感染的患者，在使用糖皮質(zhì)激素后常有白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增高的現(xiàn)象，給臨床治療過(guò)程中造成假象與誤導(dǎo)。醫(yī)師詢問(wèn)患者血象升高是服用激素引起還是感染本身加重所致。為此，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)并予以答復(fù):大劑量糖皮質(zhì)激素藥物在臨床應(yīng)用中往往引起白細(xì)胞升高，與以下因素有關(guān)[10]:（1）糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機(jī)能并促使白細(xì)胞從骨髓釋放增多，從而引起血液中白細(xì)胞增多；（2）糖皮質(zhì)激素能使衰老的白細(xì)胞在肝、脾等臟器中被破壞的速度變慢，使得一些衰老的白細(xì)胞仍在血液中存留；（3）使用糖皮質(zhì)激素后，白細(xì)胞從血循環(huán)中向血管外游走減少。若患者無(wú)發(fā)熱、心率加快等，同時(shí)血小板和嗜酸性粒細(xì)胞也增加，提示無(wú)感染或感染加重，即白細(xì)胞和中性粒升高為使用糖皮質(zhì)激素所致?？傊?，在使用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)疾病時(shí)，應(yīng)對(duì)白細(xì)胞總數(shù)增加作具體分析，以便臨床合理用藥。

4 患者的用藥監(jiān)護(hù)及教育

4.1 從依從性方面

詢問(wèn)患者是否服用藥物，如何服用，時(shí)間、劑量、方法等是否正確，同時(shí)告訴患者服用該些藥物對(duì)病情的益處等，以提高患者的依從性。如高血壓患者在服用降壓藥后血壓正常時(shí)往往自行停藥，臨床藥師要告訴患者只有終身服用降壓藥，血壓才能長(zhǎng)期控制平穩(wěn)。大部分人的血壓在24 h內(nèi)呈明顯的晝升夜降規(guī)律，像這種曲線類似“勺型”的高血壓患者，最好在清晨7時(shí)左右服用降壓藥。但也有患者白天血壓正常，每到下午或者晚上就出現(xiàn)血壓升高、頭痛、頭暈等癥狀，對(duì)于這種非“勺型”高血壓，要告訴患者一般要在血壓出現(xiàn)高峰前的1～2 h服藥。心內(nèi)科大部分患者因需要口服阿司匹林腸溶片（0.1 g，qd，po），但醫(yī)師對(duì)其服用時(shí)間不夠清楚，一般囑患者清晨口服。臨床藥師認(rèn)為心腦血管事件高發(fā)時(shí)段為6:00－10:00，而阿司匹林腸溶片服用后需3～4 h才能達(dá)到血藥濃度高峰，若每日晨起后才服用，則不能起到最佳的保護(hù)作用，且18:00－24:00是人體新生成血小板的活躍時(shí)段，夜間服用阿司匹林能最大限度抑制血小板的作用。因此，告訴患者正確的服用阿司匹林的時(shí)間是在每晚餐后用溫開(kāi)水送服。

4.2 從有效性方面

詢問(wèn)患者服藥后就診時(shí)存在的癥狀有無(wú)好轉(zhuǎn)或者減輕，即了解所用藥物對(duì)該患者病情是否有效。若有效，繼續(xù)使用；若無(wú)效，則考慮調(diào)整。如高血壓患者服藥期間血壓控制的是否平穩(wěn)；冠心病的患者用藥后是否還出現(xiàn)胸悶、胸痛等不適癥狀；心律失?；颊哂盟幒笃湫碾妶D、心率等變化；心力衰竭患者用藥后水腫、心功能等有無(wú)改善；若合并感染，每天要詢問(wèn)其體溫、痰的顏色及定期檢測(cè)血象或者做胸部影像學(xué)的檢查；若合并糖尿病，對(duì)血糖的關(guān)注和血壓、血脂等同樣重要；對(duì)合并腎功能不全的患者，用藥后及時(shí)關(guān)注其肌酐、尿素氮等指標(biāo)有無(wú)好轉(zhuǎn)。

4.3 從安全性方面

詢問(wèn)患者服藥后是否出現(xiàn)一些不良反應(yīng)等不適情況。如鈣離子拮抗藥常有腳踝水腫、頭痛，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）常有干咳，β受體阻滯藥常有因心動(dòng)過(guò)慢導(dǎo)致的心悸，硝酸脂類藥物常有頭痛，他汀類藥物常有肝酶、肌酸激酶的升高及肌痛等不良反應(yīng)?？鼓ǜ嗡睾腿A法林）、抗血小板（阿司匹林和氫氯吡格雷）藥物常有出血情況。心內(nèi)科冠心病的患者多數(shù)都有飲酒史，在住院治療期間如果使用頭孢菌素等抗菌藥物的同時(shí)患者仍飲酒，就很可能出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，而其表現(xiàn)和心絞痛及心肌梗死的表現(xiàn)很容易混淆，故臨床藥師一定要告誡患者服用頭孢菌素類抗生素（尤其是頭孢哌酮）或硝基咪唑類等藥物期間或者服用后至少7 d內(nèi)不能飲酒，以免加重病情。合并糖尿病的患者要監(jiān)測(cè)血糖，發(fā)生1次低血糖就會(huì)抵消十幾年維持的良好的血糖所帶來(lái)的受益，所以告知糖尿病患者，平時(shí)若要計(jì)劃旅游、散步、逛街等需要消耗體力的活動(dòng)時(shí)，最好帶上巧克力等，避免低血糖的發(fā)生。

5 小結(jié)

總之，心血管內(nèi)科臨床藥師可以從抗菌藥物的合理使用、藥物相互作用、遇到問(wèn)題查閱最新文獻(xiàn)追蹤前沿信息、患者用藥監(jiān)護(hù)及教育等方面開(kāi)展臨床藥學(xué)工作。同時(shí)臨床藥師應(yīng)抓住良好的形勢(shì)，迎難而上，不斷地夯實(shí)基礎(chǔ)，真正發(fā)揮其在臨床治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

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