5-HT1A受體及其與抑郁癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

許莉莉（綜述） 張惠云（審校）

山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥經(jīng)典理論國(guó)家教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250355

抑郁癥是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，該病目前已經(jīng)成為世界第四大疾患，到2020年可能成為僅次于心臟病的第二大疾患。但抑郁癥表現(xiàn)多樣，病因病理機(jī)制迄今尚不十分清楚。伴隨神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)和受體假說(shuō)的提出，目前抑郁癥在涉及 5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等系統(tǒng)的功能紊亂及細(xì)胞因子水平變化的研究方面取得了較大的進(jìn)展。針對(duì)5-HT受體功能失調(diào)研究了一些治療藥物，但是這些治療藥物治療效果并不確切。新近的研究發(fā)現(xiàn)，血清素1A（5-HT1A）受體與焦慮情緒關(guān)系更為密切，針對(duì)5-HT1A受體的藥物起效更快、療效更確切[1-2]。本文就5-HT1A受體與抑郁癥的相關(guān)性及其研究進(jìn)展作一綜述。

1 5-HT1A受體

5-HT又稱(chēng)血清素，由色氨酸脫羧和羥化而成，主要分布于松果體和下丘腦，5-HT1A受體含量最為豐富，廣泛分布在大腦中，表明5-羥色胺神經(jīng)元起著至關(guān)重要的作用[3]。目前已知5-HT受體至少存在7種類(lèi)型，即5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6 和 5-HT7。 5-HT1 受體 又分為 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E 和 5-HT1F 等亞型[4]。

5-HT1A受體屬G蛋白偶聯(lián)受體，含有421個(gè)氨基酸，分子量為44 000 D的蛋白質(zhì)，由1 309個(gè)堿基對(duì)組成其基因編碼，是克隆最早的5-HT亞型。5-HT1A受體主要分布于額葉皮層、海馬、外側(cè)隔、中縫背核等部位，尤其在邊緣系統(tǒng)額葉皮層的含量最高，其次是海馬、紋狀體后側(cè)和縫核等。5-HT1A受體在腦內(nèi)除作為突觸后受體廣泛分布于海馬、皮層、連接皮層與海馬的中間神經(jīng)元、杏仁核和下丘腦外，還是中縫核神經(jīng)元最重要的胞體自身受體。突觸前后5-HT1A受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都是通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)，抑制第二信使環(huán)腺苷酸單磷酸酯（cAMP）的生成，激活K+通道，形成抑制性突觸后電位進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞效應(yīng)[5]。

2 5-HT1A受體與抑郁癥

大量實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，過(guò)度表達(dá)5-HT1A神經(jīng)遞質(zhì)減少是目前普遍認(rèn)可的抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一[6]。而傳統(tǒng)抗抑郁藥通過(guò)增加5-HT的數(shù)量發(fā)揮抗抑郁作用，也從側(cè)面支持了這一理論?，F(xiàn)研究表明，抑郁情緒會(huì)影響5-HT1A受體活性。孫世光等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁型組大鼠額葉皮層和海馬5-HT1A受體結(jié)合活性顯著下降，從而初步證明方藥經(jīng)前舒顆粒治療PMS肝氣郁證與其結(jié)合活性密切相關(guān)。王鳳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PMS肝氣郁證大鼠5-HT1A受體蛋白和mRNA基因表達(dá)水平下調(diào)。有研究認(rèn)為抑郁癥可能與5-HT1A自身受體超敏有關(guān)，采用電子發(fā)射斷層掃描（PET）技術(shù)檢測(cè)腦中5-HT1A受體，發(fā)現(xiàn)重癥抑郁自殺患者海馬5-HT1A受體結(jié)合幅度廣泛下降，腦干中縫核區(qū)結(jié)合的突觸前膜5-HT1A受體蛋白表達(dá)異常升高，而皮質(zhì)、海馬等前回區(qū)域的突觸后膜受體則無(wú)此現(xiàn)象[9]。這些研究表明，抑郁癥發(fā)病時(shí)突觸前膜的5-HT1A受體高敏，而突觸后膜5-HT1A受體低敏，進(jìn)一步論證了5-HT能神經(jīng)傳遞功能下降是典型的抑郁癥發(fā)病因素。此外，5-HT1A自身受體表達(dá)下調(diào)，不是簡(jiǎn)單的受體信號(hào)脫敏，而是需要加強(qiáng)和加快抗抑郁行動(dòng)。

也有學(xué)者從基因?qū)用嫣接懥?-HT1A受體和抑郁癥的關(guān)系。Benedetti等[10]利用分子生物學(xué)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)分析研究抑郁癥患者及正常對(duì)照血清樣本中提取的DNA中的5-HT1A基因抑制區(qū)域，研究發(fā)現(xiàn)C（-1019）G多態(tài)性的5-HT1A基因啟動(dòng)子伴隨著較高的5-HT1A受體的表達(dá)，從而增加抑郁癥患病率，自殺患者中更高達(dá)4倍。

3 5-HT1A受體與雌激素受體的關(guān)系

5-HT發(fā)揮情緒調(diào)節(jié)作用與雌激素密切相關(guān)，研究證明雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT1A受體信號(hào)發(fā)揮情緒調(diào)節(jié)的作用[11]。雌激素受體的兩種亞型中，ERα主要分布于杏仁核和下丘腦，ERβ主要分布于海馬、額皮質(zhì)與丘腦，且ERβ比ERa的分布更為普遍。研究表明PMS肝氣郁證模型大鼠血清干預(yù)的大鼠海馬神經(jīng)元ERβ蛋白和基因表達(dá)水平異常升高[12]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)雌二醇的抗抑郁作用離不開(kāi)5-HT1A受體[13]。下丘腦室旁核G蛋白介導(dǎo)的5-HT1A受體刺激激素的釋放增加，突觸后5-HT1A受體的脫敏可能是抑郁癥臨床癥狀改善的基礎(chǔ)，因此確定由雌激素受體誘導(dǎo)下丘腦室旁核的5-HT1A受體信號(hào)脫敏可能有助于更好的治療抑郁癥發(fā)病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素降低摘除卵巢大鼠下丘腦中的5-HT1A受體介導(dǎo)的催產(chǎn)素的釋放和G蛋白水平表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用[14]。以上資料表明，在參與情緒調(diào)節(jié)方面，高等哺乳類(lèi)動(dòng)物的神經(jīng)中樞內(nèi)5-HT神經(jīng)遞質(zhì)和雌激素之間存在著密切聯(lián)系。

4 與5-HT1A受體相關(guān)的抗抑郁藥

焦慮和抑郁等情緒障礙新療法的發(fā)展是基于識(shí)別的神經(jīng)基礎(chǔ)和潛在的病因和病理生理機(jī)制。情緒障礙的異質(zhì)性表明，它的起源可能源于杏仁核、伏隔核、海馬、前額葉皮層和扣帶皮層等多個(gè)大腦區(qū)域的功能障礙。抑郁癥患者顯示海馬跡象的萎縮和神經(jīng)元的損失，在心理輔助治療的基礎(chǔ)上藥物治療是必不可少的。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑即SSRIs類(lèi)藥物、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和三環(huán)類(lèi)（TCA）緩解抑郁癥癥狀都具有很好的療效。

4.1 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

SSRIs是一類(lèi)廣泛用于治療情緒障礙，包括抑郁癥和心血管疾病的藥物。由于具有療效好、副作用低的特點(diǎn)，因此是最常用的處方抗抑郁藥。SSRIs的作用機(jī)制是選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突出間隙5-HT的濃度而達(dá)到治療目的，主要代表藥為為氟西汀、帕羅西汀等。氟西汀發(fā)揮抗抑郁作用可能與海馬胞體樹(shù)突5-HT1A自身受體脫敏，中縫核區(qū)5-HT1A受體G蛋白偶聯(lián)減少有關(guān)。目前認(rèn)為抗抑郁藥起效的關(guān)鍵是突觸前膜5-HT1A自主受體的逐步內(nèi)化即脫敏作用，但同時(shí)也是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑療效有限和行動(dòng)遲發(fā)即服用藥物2～4周后方能見(jiàn)效的原因。部分原因是由于體樹(shù)突激活海馬的中縫核5-HT1A受體自動(dòng)受體過(guò)剩產(chǎn)生使得突觸間隙的5-HT減少，同時(shí)5-HT1A受體基因多態(tài)性的高表達(dá)增加了抑郁癥的易感性和降低了治療的反應(yīng)[15]。在這方面，應(yīng)集中實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷纳窠?jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性過(guò)程,特別是情緒障礙的病理生理的認(rèn)識(shí)，定義不同的策略，以便進(jìn)一步開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的治療方法。

4.2 5-HT1A受體激動(dòng)劑

推遲效應(yīng)是目前臨床上大多數(shù)抗抑郁藥的最大缺點(diǎn)，5-HT1A受體激動(dòng)劑則能克服這一缺陷。5-HT1A受體激動(dòng)劑通過(guò)完全激動(dòng)突觸后膜的5-HT1A受體，負(fù)反饋抑制海馬5-HT能神經(jīng)元上的自主受體，減少投射到海馬的中縫核5-HT能神經(jīng)元在海馬區(qū)釋放神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用。抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆?？赡苁?-HT1A受體激動(dòng)劑臨床療效機(jī)制之一[16]。研究5-HT1A受體介導(dǎo)的高低溫大鼠探索活動(dòng)差異性，結(jié)果顯示5-HT1A受體激動(dòng)劑在大鼠探索行為和積極響應(yīng)程度方面與體溫變化幅度顯著相關(guān)[17]。

LuAA21004是一種新型的5-HT1A受體激動(dòng)劑，在患者進(jìn)行的抑郁量表分析和臨床實(shí)踐證明，作用好于安慰劑組，具有更高的療效、安全性，耐受性更良好[18]。也有學(xué)者有針對(duì)性地研究去甲腎上腺素再攝取抑制劑和5-HT1A部分激動(dòng)劑結(jié)合的化合物，為抑郁癥等神經(jīng)精神障礙提供新的治療方法[19]。以上研究為抗抑郁藥新產(chǎn)品的研發(fā)提供了很大的臨床價(jià)值。

5 結(jié)語(yǔ)

抑郁癥發(fā)病機(jī)制的闡明一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，5-HT受體與抑郁癥關(guān)系密切是得到大家廣泛認(rèn)同的。但是近年來(lái)的研究報(bào)道認(rèn)為，5-HT1A受體也是臨床治療抑郁癥的一個(gè)靶點(diǎn)，而且5-HR1A受體激動(dòng)劑的應(yīng)用在一定程度上可以克服大多數(shù)抗抑郁藥都有的推遲效應(yīng)，同時(shí)又能興奮突出前后膜5-HT1A受體，減少不良反應(yīng)，達(dá)到抗抑郁作用。綜上所述，5-HT1A受體機(jī)制的探討對(duì)治療抑郁癥以及5-HT1A受體激動(dòng)劑的研究，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。

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