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    兩種β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯手性識別的串聯(lián)四極桿質(zhì)譜研究

    2012-01-25 10:26:26劉治岐王鳴剛李宇航
    關(guān)鍵詞:映體異構(gòu)體苯環(huán)

    劉治岐 王鳴剛* 劉 穎 李宇航 薛 明*

    (1.蘭州理工大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,蘭州730050;2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系,北京100069)

    苯環(huán)壬酯(phencynonate,PC)是中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所研制開發(fā)的抗M膽堿能受體Ⅰ類新藥,本品不但具有較好的抗暈動病和治療梅尼爾綜合征的作用,而且還有預(yù)防治療帕金森病和癲癇的作用[1-3]。苯環(huán)壬酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)為α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3,3,1)]壬酯,其化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一個手性碳,形成一對對映異構(gòu)體。此對映異構(gòu)體對M受體的立體選擇性作用以及在動物體內(nèi)的處置動力學(xué)與分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義[4-5]。為了進(jìn)一步對苯環(huán)壬酯及其異構(gòu)體的藥效學(xué)和代謝動力學(xué)提供合理的分子作用解釋,本研究組以β-環(huán)糊精和2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精為主體分子,分別與客體分子苯環(huán)壬酯及其異構(gòu)體混合形成非共價復(fù)合物,應(yīng)用串聯(lián)四級桿質(zhì)譜法進(jìn)行苯環(huán)壬酯手性分子與環(huán)糊精主體分子之間的手性識別和分子相互作用研究。

    1 材料和方法

    1.1 儀器與質(zhì)譜條件

    美國Waters公司生產(chǎn)的Quattro micro串聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀,ESI源,鞘氣為氮氣,掃描方式為正離子掃描。毛細(xì)管電壓3.5 kV,RF透鏡電壓0.3 V,源溫度105℃,脫溶劑溫度200℃,錐孔電壓120 V,提取錐孔電壓0.3 V,脫溶劑氣大小350 L/h,錐孔氣大小50 L/h。樣品處理后直接進(jìn)樣。

    1.2 試劑與樣品制備

    苯環(huán)壬酯消旋體及R/S對映體(phencynonate,PC,R/S-PC;Mr為357.3)由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所提供,純度>99%,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式詳見圖 1。β-環(huán)糊精(β-cyclodenxxtrin,β-CD,Mr為 1 134.4)、2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精(2,3,6-tri-o-methl-βcyclodextrin,TM-β-CD,Mr為1 429.54)為美國Sigma公司產(chǎn)品。甲醇為色譜純,美國Fisher公司產(chǎn)品。乙酸銨,北京化工廠產(chǎn)品。超純水,杭州娃哈哈集團(tuán)產(chǎn)品。

    配制20 μmol/L的乙酸銨緩沖液。β-環(huán)糊精和2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精分別用純凈水重結(jié)晶后備用。用乙酸銨緩沖液分別配制成10 mmol/L的β-CD和TM-β-CD儲備液。用甲醇配制成10 mmol/L苯環(huán)壬酯消旋體及單體儲備液。量取1 mL的β-環(huán)糊精,分別與苯環(huán)壬酯及R/S對映體等體積混合,制成β-CD:PC(1:1)的混合液,超聲30 min,避光靜置12 h,調(diào)節(jié)pH至4.0~4.5之間。

    同樣條件配制TM-β-CD與PC的R和S單體1:1混合液。

    圖1 苯環(huán)壬酯及其對映異構(gòu)體化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of phencynonate isomersA:Rac-phencynonate;B:R-phencynonate isomer;C:S-phencynonate isomer.

    2 結(jié)果與分析

    2.1 環(huán)糊精與苯環(huán)壬酯的非共價鍵結(jié)合

    電壓為120 V時,在苯環(huán)壬酯的濃度高于β-環(huán)糊精的條件下,β-環(huán)糊精(Mr為1 134.4)有類似冠醚的結(jié)構(gòu)性質(zhì),其易捕捉Na+,其加合物[M+Na]+峰為1 156.9[3]。苯環(huán)壬酯(相對分子量為357)的[M+H]+峰為358.3,與理論值相符合。苯環(huán)壬酯的斷裂碎片苯基環(huán)戊基羥基乙酸與N-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬-9a中間的酯氧鍵有碎片峰m/ z 156.2[M-202]+,這與文獻(xiàn)[1]報道的結(jié)果相符合,且存在[PC+(β-CD)]+m/z 1 492.7的結(jié)合峰,說明β-CD與苯環(huán)壬酯之間存在著非共價鍵的相互作用,可通過范德華力和/或氫鍵作用進(jìn)行包結(jié),從而形成超分子體系,這是分子識別的基礎(chǔ)[6-7],詳見圖2。

    2.2 β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯對映體的手性識別作用

    有研究[8]表明,由于環(huán)糊精具有特殊的內(nèi)疏水與外親水的空腔結(jié)構(gòu),一般能夠?qū)Σ煌氖中苑肿赢a(chǎn)生立體選擇性識別作用。在電壓為120 V,掃描區(qū)間為m/z 1 100~1 600,分子的摩爾比為1:1的條件下,β-環(huán)糊精分別與苯環(huán)壬酯的R異構(gòu)體和S異構(gòu)體結(jié)合的質(zhì)譜圖詳見圖3,其中1 157的峰為環(huán)糊精捕捉Na+的結(jié)合峰,1 492的峰分別為R,S型PC與環(huán)糊精相互作用形成包合物的峰。

    環(huán)糊精與苯環(huán)壬酯的手性識別率用R表示[8],則:

    其中,[CD+PC]表示復(fù)合物的峰強(qiáng)度;[CD]表示環(huán)糊精的峰強(qiáng)度;Rr、Rs表示環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯異構(gòu)體的非共價結(jié)合率,r和s分別表示苯環(huán)壬酯異構(gòu)體R-PC和S-PC。分別計算圖3中β-環(huán)糊精與苯環(huán)壬酯對映體的非共價鍵結(jié)合率,結(jié)果詳見表1。

    表1 苯環(huán)壬酯R/S異構(gòu)體與β-CD的手性結(jié)合常數(shù)測定值Tab.1 The measured values of chiral binding constants between phencynonate R/S isomer and β-CD

    由上表可知,苯環(huán)壬酯R構(gòu)型的Rr與苯環(huán)壬酯S構(gòu)型的 RS值比較接近,兩者的比值 Rchiral為1.102。Rchiral和1相差越大,說明手性識別的效果越好,若Rchiral=1,說明基本沒有手性識別效果[9]。因此,β-環(huán)糊精與苯環(huán)壬酯的對映異構(gòu)體的立體識別能力有限。

    2.3 2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯對映體的手性識別作用

    2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精是一種改善β-環(huán)糊精溶解性和包合復(fù)合型的衍生物,其是一種對2,3,6位上的羥基全部進(jìn)行甲氧基化的環(huán)糊精,其仍具有環(huán)糊精的內(nèi)疏水與外親水的空腔結(jié)構(gòu),與β-環(huán)糊精相比,TM-β-CD不僅具有較好的水溶性,而且在許多情況下對疏水性客體有更強(qiáng)的包結(jié)作用和手性識別能力[10]。在電壓為120 V,掃描區(qū)間為650~1950 m/z,摩爾比為1:1的條件下,TM-β-CD分別與苯環(huán)壬酯的R異構(gòu)體和S異構(gòu)體結(jié)合的質(zhì)譜圖詳見圖4。由于TM-β-CD是β-CD的衍生物,仍易捕捉Na+,形成[M +Na]+峰為1 451,且擁有[PC+(TM-β-CD)]+m/z 1 787的結(jié)合峰,分析質(zhì)譜圖說明TM-β-CD與苯環(huán)壬酯之間也明顯存在著非共價鍵結(jié)合作用,且R型苯環(huán)壬酯與TM-β-CD的結(jié)合作用要比S型更好更完全,TM-β-CD對于手性藥物苯環(huán)壬酯異構(gòu)體具有良好的手性識別能力。

    圖4 R/S-苯環(huán)壬酯與TM-β環(huán)糊精結(jié)合物的質(zhì)譜圖Fig.4 The mass spectrum of complexes between TM-β-cyclodextrin and phencynonateA:R-phencynonate isomer conjugates;B:S-phencynonate isomer conjugates;PC:phencynonate; TM-β-CD:2,3,6-tri-o-methyl-β-cyclodextrin.

    用2.2中的環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯的手性識別率公式,計算TM-β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯對映體的手性結(jié)合率,結(jié)果詳見表2。

    由表2可知,苯環(huán)壬酯R異構(gòu)體的Rr與苯環(huán)壬酯S異構(gòu)體的RS值差別較大,兩者的比值Rchiral為3.349。因此,TM-β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯的S異構(gòu)體的手性識別能力很強(qiáng)。 產(chǎn)生這種變化的原因是由于兩種環(huán)糊精結(jié)構(gòu)上的差異。實際上,苯環(huán)壬酯S異構(gòu)體對M受體的立體選擇性作用強(qiáng)于R異構(gòu)體,在藥物處置上也具有明顯優(yōu)勢[3-4],這在一定程度上解釋了苯環(huán)壬酯S異構(gòu)體優(yōu)勢作用的分子機(jī)制。

    表2 苯環(huán)壬酯R/S異構(gòu)體與TM-β-CD的手性結(jié)合常數(shù)測定值Tab.2 The measured values of chiral binding constants between phencynonate R/S isomer and TM-β-CD

    TM-β-環(huán)糊精缺少仲羥基間的氫鍵作用,與β-環(huán)糊精相比,TM-β-環(huán)糊精的筒形結(jié)構(gòu)寬口的一端變得更寬,導(dǎo)致構(gòu)成環(huán)糊精基本結(jié)構(gòu)的葡萄糖糖元上的2,3位置距離增大[11-12]。當(dāng)苯環(huán)壬酯異構(gòu)體進(jìn)入TM-β-環(huán)糊精內(nèi)部時,位于端口的C-O單鍵的自然旋轉(zhuǎn)受到了抑制。由于將羥基置換成甲氧基,破壞了環(huán)糊精原有的氫鍵平衡狀態(tài),由于氫鍵對于配位結(jié)合有較大的影響[13],可知TM-β-環(huán)糊精與苯環(huán)壬酯之間是以疏水作用結(jié)合,并且擁有較強(qiáng)的鍵合能力[14]。

    3 討論

    本研究用串聯(lián)四級桿質(zhì)譜法分別對β-環(huán)糊精和苯環(huán)壬酯及其異構(gòu)體的結(jié)合與手性識別進(jìn)行研究,結(jié)果表明,β-環(huán)糊精和苯環(huán)壬酯有結(jié)合作用,但β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯不同異構(gòu)體的手性識別能力有限。2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精對苯環(huán)壬酯異構(gòu)體具有很好的立體選擇性識別能力和不同的結(jié)合力,這可能是由于這種環(huán)糊精自身特定的空間構(gòu)型及具有不同的活性基團(tuán)決定的。2,3,6-三甲氧基-β-環(huán)糊精可以作為苯環(huán)壬酯及其衍生物異構(gòu)體的有效識別劑,本研究為苯環(huán)壬酯與兩種β-環(huán)糊精的手性識別研究提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

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