白細胞介素10的免疫調節(jié)作用及臨床應用①

王美芳 楊文濤 楊桂連 王春鳳 (吉林農業(yè)大學動物科學技術學院，長春130118)

白細胞介素10(Interleukin-10，IL-10)是最初在小鼠Th2細胞分泌物中發(fā)現(xiàn)的一種獨特的細胞因子，因其能抑制Th1細胞細胞因子的合成而引起了國內外學者的廣泛關注。隨著醫(yī)學和分子生物學技術的發(fā)展，近年來科學家們研究發(fā)現(xiàn)IL-10由活化的免疫細胞產生，尤其是單核巨噬細胞和T細胞亞群包括Tr1、Treg以及Th1細胞。隨后發(fā)現(xiàn)B細胞、樹突狀細胞、角質化細胞、肥大細胞等也都能產生IL-10[1]。IL-10能抑制 Th1細胞產生和釋放 IL-2、IFN-γ等促炎因子，具有很強的抗炎及免疫抑制活性，可減少MHCⅡ的表達。另外，IL-10可刺激B細胞的增殖、分化以及抗體的產生。作為體內少有的雙向免疫調節(jié)因子，其獨特的免疫調節(jié)作用已成為研究的熱點。本文結合IL-10免疫調節(jié)作用及其抗炎特性，闡述了其參與免疫調節(jié)的機制及其在臨床應用方面的最新研究進展，為其今后在生物醫(yī)學領域方面的應用提供有價值的參考。

1 IL-10概述

IL-10是一種非共價二聚體結構，編碼人IL-10(hIL-10)基因位于1號染色體上，由五個外顯子組成。開放閱讀框編碼178個氨基酸，包括18個氨基酸的信號肽，其余160個氨基酸編碼成熟的IL-10。IL-10基因啟動子區(qū)域存在3個單核苷酸多態(tài)性(-1082G/A、-819T/C和-592A/C)位點，研究證實其基因多態(tài)性與IL-10基因轉錄和蛋白表達水平相關，即:GCC/GCC為高分泌型;GCC/ACC、GCC/ATA為中分泌型;ACC/ACC、ACC/ATA和ATA/ATA為低分泌型[2]。最新研究表明:IL-10的基因多態(tài)性還與多種疾病相關，例如與燒傷患者的死亡、乙型肝炎、自身免疫缺陷病、全身性硬化癥等有著密切的關聯(lián)[3-6]。目前用X射線晶體學研究分析hIL-10的結構，發(fā)現(xiàn)其結構與IFN-γ結構相似[7]。目前，四種病毒IL-10的同系物也相繼被發(fā)現(xiàn)，它們是由EB病毒、馬的皰疹病毒二型、羊痘病毒以及巨細胞病毒產生的[8]。除了巨細胞病毒IL-10外，其它病毒與細胞內產生的IL-10氨基酸序列的相似性非常高，例如EB病毒IL-10與hIL-10的同源性達到83%。病毒IL-10的表達發(fā)生在病毒感染階段過程中的溶解階段，并且與胞內IL-10通過同樣的受體來發(fā)揮作用。然而，與hIL-10相比，多數(shù)病毒IL-10的作用只有其效力的1/1 000。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗hIL-10抗體和ELISAs不能區(qū)分 hIL-10和 EB病毒的IL-10[9]。

2 IL-10受體及其信號轉導途徑

IL-10受體(IL-10R)由干擾素受體家族的兩個亞基組成。配體結合亞基(IL-10R1或IL-10Ra)具有很高的親和力并且能在大多數(shù)造血細胞中表達。類似于IFNγR和 IFNαβR，IL-10R受體以其附屬亞基IL-10R2(或IL-10Rβ)為信號分子進行信號轉導途徑的調控。雖然這種信號分子對于IL-10的結合粘附不起作用，但是對于召集JAK家族的蛋白激酶通過細胞膜傳遞信號途徑卻至關重要。研究表明，在缺陷鼠模型中IL-10R2-/-缺陷與IL-10-/-缺陷同樣會導致慢性結腸炎的發(fā)生[10]。IL-10/IL-10R在JAK1和Tyr2酪氨酸激酶作用下，使酪氨酸磷酸化并且激活轉錄因子STAT1和 STAT3[11]。有研究表明，細胞因子信號抑制子SOCS-1與 SOCS-3可能是IL-10激活STAT蛋白的兩個靶向基因[12]。這些基因可以通過免疫細胞有效的削弱細胞因子的產生，可作為免疫反應的調節(jié)因子。據(jù)報道，SOCS基因可以負反饋調節(jié)IL-10/STAT途徑[13]，但還需進一步研究。NF-κB作為轉錄核因子可調控多種免疫相關基因的表達。IL-10依賴NF-κB抑制炎性因子合成機制之一是通過激活IKK而導致Iκβ的降解。而新近研究闡述了IL-10對 NF-κB與 DNA結合活性的抑制，即:DNA結合于NF-κB的轉錄無活性的二聚體p50/p50上，從而減少NF-κB依賴的基因轉錄表達的抑制。研究發(fā)現(xiàn)[10]，IL-10對 NF-κB的抑制作用還要取決于依賴的靶細胞:在巨噬細胞和CD4+T細胞中IL-10對NF-κB發(fā)揮抑制效應，而在CD8+T細胞中卻能激活NF-κB途徑，提示因細胞類型不同而情況各異。近來，對于抑制CD28共刺激分子途徑認為是IL-10介導抑制T細胞活化的一個主要的機制。IL-10R/CD28與CTLA-4結合TCR復合物ζ鏈具有相似之處，除此之外，IL-10對于CD28共刺激分子信號依賴T細胞反應的抑制效應還具有選擇性，例如純化的CD45RO+(記憶/效應)T細胞的活力就不會被抑制[14]。

3 IL-10的免疫調節(jié)作用

IL-10的免疫調節(jié)作用主要集中于對免疫細胞的調節(jié)。通過對IL-10濃度、作用時間等因素的限制來對免疫細胞發(fā)揮免疫抑制和免疫刺激的雙向調節(jié)作用。

3.1 調節(jié)性T細胞 調節(jié)性CD4+T細胞亞群被認為是引起外周耐受的主要介導者，CD4+T細胞有助于通過抑制細胞表面分子CD4+/CD25+的表達或合成免疫調節(jié)因子(Tr1細胞)來抑制獲得性免疫和/或炎癥病理反應從而介導外周耐受。Tr1細胞亞型能夠產生高水平的IL-10和TGFβ，而在這兩種細胞因子參與的正反饋調節(jié)過程中IL-10可提高TGFβ的表達。體外研究證實了外源性/轉基因IL-10可刺激 TGFβ的生成，從而直接作用于靶細胞[15]。這兩種細胞因子不僅可以介導Tr1細胞抑制病理性免疫反應，同時IL-10可誘導T細胞反應無應答來增強并維持外周抗原特異性T細胞耐受。IL-10在調節(jié)性CD4+T細胞的分化過程中發(fā)揮了直接作用，尤其是致耐受的DC產生的IL-10可控制Tr1細胞的分化。

3.2 B細胞 B細胞衍生的IL-10和外源性IL-10可刺激B細胞分化為漿細胞，產生抗體參加體液免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)IL-10還可協(xié)同CD27/CD70信號分子共同誘導漿細胞分化為CD27+記憶B細胞[16]。IL-10通過增加抗凋亡蛋白BCL-2的表達來促進正常B細胞的存活[17]。動物試驗研究表明體內IL-10可限制B細胞的功能，例如，在IL-10缺陷鼠中血漿中免疫球蛋白的水平仍能保持正常水平。研究人類IL-10對B細胞的存活、增殖和分化的效果較為明顯。在IgA缺陷和X連鎖高IgM綜合征病人中，IL-10可誘導其B細胞產生相應的IgA和IgG免疫球蛋白[18]。

3.3 樹突狀細胞(DC) 普遍認為T細胞的活力嚴格取決于T細胞與DC之間的相互作用。IL-10通過下調HLAⅡ類分子、細胞間黏附分子(ICAM-1)和共刺激分子(CD80/B7-1和CD86/B7-2)的表達來削弱DC的抗原遞呈功能，從而來抑制單核細胞依賴性Th細胞增生并抑制Th1類細胞因子(如IL-2、IFN-γ等)的分泌。與T細胞一樣，DC也可以產生IL-10，可能也參與了Tr細胞的免疫抑制的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)IL-10還可促進DC對抗原的攝取，抑制DC遷移以及增加單核細胞系TLR的表達。尤其是在DC成熟的早期階段，IL-10發(fā)揮著重要的作用。

3.4 自然殺傷細胞(NK) IL-10通過對NK細胞作用而抑制 IFN-γ 和 TNF-α 的合成[10]，進一步研究通過體外和臨床模型用IL-10對NK細胞毒素進行刺激，證實IL-10可通過刺激免疫系統(tǒng)的先天免疫裝備來誘導異常細胞的溶解。此外，NK細胞介導的靶細胞的溶解為DC提供了大量的相關抗原、趨化多肽以及危險信號分子，這些分子使DC初始化加工為成熟的DC。在此基礎上再經Th1型細胞因子(IL-2、IL-12)刺激次級淋巴器官，這種平衡會完全轉向成熟的DC，最終產生共刺激分子和具有增殖/活化效應的細胞因子作用于天然T細胞。由于IFN-γ對NK細胞增殖活化具有正向調節(jié)作用，所以，IL-10可通過抑制IFN-γ的產生間接抑制NK細胞的活性。

4 IL-10應用

4.1 IL-10與炎癥性疾病 IL-10的抗炎性能最初應用于抗腸炎的研究。Steidler等[19]研究證實用TNF單克隆抗體全身療法治療SDS誘導的結腸炎可使病癥減輕30%～40%，而每日用2×107cfu/ml基因工程乳酸球菌分泌的IL-10治療14天，可使病癥減輕50%。在IL-10缺陷模型中，喂予IL-10基因重組乳酸菌，可以明顯降低結腸炎的發(fā)病。

He等[20]對57位Ⅱ、Ⅲa型慢性前列腺炎患者的前列腺分泌物進行檢測發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-10水平均明顯提高，TNF-α水平分別達到92.8 pg/ml和75.0 pg/ml，相對應的IL-10含量為392.7 pg/ml和364.1 pg/ml。致炎因子數(shù)量的增加刺激了抗炎細胞因子IL-10的生成，從而來對抗超炎癥反應的發(fā)生。因此IL-10表達水平的高低可以作為判定慢性前列腺炎臨床治療效果的指標，為通過免疫學方法治療前列腺炎奠定了基礎。

在哮喘患者中，當哮喘發(fā)作時患者產生IL-10的量要比正常受試者低[21]。經研究發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-10 對哮喘有抑制作用[22]。Zhou 等[23]成功地將外源IL-10肽插入到乙型肝炎核心抗原內，誘導機體產生了高滴度的IL-10特異性IgG，結果可明顯改善鼠哮喘模型的氣道炎癥。

4.2 IL-10與心血管疾病 有關動脈粥樣硬化的最新研究表明，提高IL-10的濃度會增加患有冠狀動脈粥樣硬化絕經婦女未來患心血管疾病的風險[24]。Goswami等[25]選取了100位急性心肌梗塞患者，用ELISA檢測了TNF-α和IL-10的濃度，結果發(fā)現(xiàn)，與對照相比，TNF-α/IL-10的比率由5.8±0.64升高到15.2±1.13，提示用TNF-α/IL-10的比率作為臨床上評價冠狀動脈性心臟病的指標具有一定的意義。在缺血再灌注損傷(I/R)中，通過冠狀動脈閉塞誘導心肌局部缺血，產生的TNF-α能刺激IL-10水平提高，通過給予藥物阿伐他汀可提高左心室的功能并削弱其損傷，表明IL-10可能不直接參與整個保護機制，但其在治療損傷的心肌方面確實具有潛在的價值[26]。

4.3 IL-10與癌癥 腫瘤細胞產生的IL-10可抑制抗腫瘤因子的產生從而抑制單核/巨噬細胞的吞噬作用。D.Miotto等[27]首次定量分析了非小型細胞肺癌(NSCLC)患者腫瘤基質和上皮組織中CD8+細胞表達IL-10(CD8+/IL-10+)的百分率。結果表明，NSCLCⅠ期患者中CD8+/IL-10+較Ⅱ、Ⅲ期要高，提示基質中較高表達的IL-10與病人存活時間有關。在乳腺癌患者中[28]，對27位乳腺癌患者進行免疫組織化學檢測，結果發(fā)現(xiàn)23位患者樣品顯示出IL-10高表達。通過對IL-10與腫瘤標記分子的相關性研究發(fā)現(xiàn)IL-10與Bcl-2、Bax直接相關，且與p53成負相關。表明IL-10發(fā)揮對腫瘤微環(huán)境的抑制。

4.4 IL-10與病毒感染 Manohar等[29]用巨細胞病毒(MCMV)感染IL-10基因敲除鼠，研究發(fā)現(xiàn)病毒感染激活了小膠質細胞，使CXCL2超表達，繼而腦部中性粒細胞浸潤明顯增多。表明IL-10基因的缺失對腦部病毒感染構成了致命性的威脅。進而通過用IL-10預處理感染和未感染的小膠質細胞懸浮物來分析CXCL2的生成量，結果發(fā)現(xiàn)用IL-10(10～30 ng/ml)預處理小膠質細胞可明顯減少CXCL2的生成，削弱了中性粒細胞的浸潤并且明顯改善感染導致的損害。研究表明對于病毒感染，IL-10發(fā)揮了重要的抗炎效應。

對于豬感染圓環(huán)病毒(PCV-2)研究發(fā)現(xiàn)，感染3周后，與對照組相比，病毒血癥達到一定峰值并且IL-10水平明顯升高，病毒載量與IL-10的含量呈一定相關性。感染10周后，隨著IL-10濃度消失病毒血癥減弱，且IgG水平達到最大值。表明IL-10在抗病毒方面發(fā)揮重要的作用[30]。

4.5 IL-10與自身免疫性疾病 實驗性自身免疫重癥肌無力(EAMG)是人類肌無力的一個動物模型，通過T細胞輔助，B細胞介導來完成。Zhang等[31]用重組hIL-10經皮下免疫Lewis大鼠，免疫7周后發(fā)現(xiàn)低劑量(1 μg/day)的IL-10不能治愈EAMG，而高劑量(3 μg/day)的IL-10可加劇EAMG的臨床癥狀，同時增強了Th2細胞和B細胞的反應，而Th1反應被抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)5天經腹膜向模型鼠注射1×106個經IL-10修飾后的樹突狀細胞，抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體親和力不但下降且抗AChR抗體分泌細胞的數(shù)目也隨之減少。通過下調共刺激分子，抑制IL-10的合成來減少AChR抗體的生成，從而使EAMG反應性降低[32]。

Yang等[33]用IL-10基因修飾未成熟的樹突狀細胞(iDC)對于肌球蛋白誘導的實驗性自身免疫心肌炎(EAM)進行體內外免疫反應研究，結果發(fā)現(xiàn)心臟功能不但增強而且炎性細胞對心肌的浸潤明顯減少，經修飾后的治療組中誘導了低Th1反應和高Th2反應。其潛在的機制可能與IL-10基因修飾的未成熟DC通過下調MHCⅡ分子和細胞表面的共刺激分子的表達從而抑制抗原特異性免疫應答有關。由此不難看出IL-10并不是直接參與了自身免疫調節(jié)的過程，而是通過削弱抗原遞呈這一環(huán)節(jié)來發(fā)揮調控作用。

4.6 IL-10與器官移植 有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10還參與調節(jié)機體天然免疫和DC細胞的分化發(fā)育及功能[34]，作為內源性的免疫抑制因子，IL-10能抑制機體炎性反應，對某些自身免疫病和移植排異反應具有潛在的預防和治療作用[35]。Tsuchida 等[36]用重組病毒IL-10(pCAGGS-virl IL-10)預防鼠的同種異體氣管移植，結果表明病毒的IL-10可明顯減弱移植過程中對上皮的損傷。Zhang等[37]也對患有巨細胞病毒感染的患者在肝臟移植過程中IL-10、IFN-γ的水平進行了檢測，發(fā)現(xiàn)高水平表達的IL-10在肝移植過程中發(fā)揮了重要的免疫抑制作用。李浩等[38]研究hIL-10和肝細胞生長因子(HGF)重組體對大鼠活體肝移植術后急性排斥反應的抑制作用，在移植后腹腔注射重組體，結果發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠HGF和IL-10水平明顯高于對照組，且實驗組大鼠存活率相對于對照組提高了50%，基因重組體的導入抑制了移植術后急性排斥反應。提示聯(lián)合運用細胞因子無疑為今后移植術后抑制排斥反應、促進器官再生和恢復、延長存活期等提供了新的思路。據(jù)新近報道，Asiedu等[39]成功克隆和表達了恒河猴(RM)IL-10并與人類IgG1突變型的鉸鏈區(qū)的Fc段融合形成IL-10/Fcala-ala，提高了非靈長類中異體移植物的耐受，并且比hIL-10/Fcala-ala具有更明顯的效應。以上研究表明IL-10可促進異體移植物和異基因的存活率。

4.7 IL-10與過敏反應 基于IL-10能誘導對食物的耐受性，Christophe P.Frossard等[40]構建了鼠源的重組IL-10乳酸乳球菌。用1×109cfu/ml劑量的重組菌對健康鼠預處理三天，再通過喂含有霍亂毒素的β-乳球蛋白誘導其過敏反應，結果顯示，與對照組相比，該重組菌可明顯減輕過敏反應，抑制抗原特異性血清IgE和IgG1的生成。同時研究發(fā)現(xiàn)重組IL-10乳酸乳球菌可以增加腸道內抗原特異性IgA的生成，而用單一乳酸菌處理的鼠卻沒有IgA滴度的變化。

5 展望

IL-10作為一種免疫調節(jié)因子，具有抗炎和免疫調節(jié)活性，在多種疾病中發(fā)揮著重要作用。近年來，對其進行的研究更已拓展到各疾病領域，例如人心血管病、自身免疫疾病以及當今人類亞健康狀態(tài)的抑郁癥等[41]。目前，已成功研制了重組IL-10肽病毒樣顆粒疫苗，通過提高體內外IL-10的生物活性用以治療IL-10不足的相關疾病。運用基因重組技術構建的表達IL-10乳酸乳球菌更開辟了IL-10應用的新途徑。然而，IL-10這種細胞因子治療的利弊平衡取決于免疫系統(tǒng)所處的環(huán)境。在IL-10發(fā)揮作用的疾病中，施予這種細胞因子是有益的，但是對于難以控制的體液免疫反應引起的并發(fā)癥，過多IL-10的分泌，勢必會導致免疫抑制，尤其在一些自身免疫疾病中，IL-10的增多還會加劇病情的惡化。因此，未來我們應該從以下幾方面著手對IL-10的研究:(1)進一步明確IL-10的免疫調控機制;(2)定量分析內源性和外源性IL-10的水平在疾病中發(fā)揮的作用;(3)充分明確機體狀態(tài)的前提下，定性分析IL-10的作用;(4)運用基因工程技術，進一步明確IL-10與疾病發(fā)生的關系，研發(fā)基于IL-10的抗炎藥物進而應用于臨床多種疾病的治療。

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