紅花注射液致過敏性休克16例文獻分析

葛紅星，劉艷紅，雷招寶

(1.豐城市人民醫(yī)院，江西豐城331100;2.南城縣人民醫(yī)院，江西南城344700)

紅花Carthamus tinctoriusL.為菊科草本植物，性平，溫，歸心、肝經，主要功效為活血通經，祛瘀止痛。紅花注射液是由紅花經加工提取的為黃紅色至棕紅色滅菌水溶液，其成分比較復雜，但主要成分為紅花苷、新紅花苷、紅花黃色素和紅花醌苷等具有擴張冠脈血管、降低血管阻力、增加腦血流量、抑制血小板聚集、增加與改善纖維蛋白溶酶活性、防止血栓形成及促進血栓溶解等作用，同時降低血黏度，提高耐缺氧能力，對缺血缺氧狀態(tài)下的腦組織有保護作用，減輕腦水腫、維護腦循環(huán)自動調節(jié)作用，改善腦功能，是治療缺血性腦血管病的理想藥物。臨床主要用于閉塞性腦血管、冠心病、脈管炎等疾病的治療。另外也可用于糖尿病周圍神經病變、肺心病、高脂血癥、腰椎間盤突出、慢性腎功能衰竭等其他疾病的輔助治療［1］。近年來隨著應用范圍和使用頻率的增加，其不良反應(ADR)的病例報告也在增多。為探討紅花注射液所致過敏性休克的臨床特點與一般規(guī)律，通過文獻檢索，收集國內中文醫(yī)學期刊有關過敏性休克的病例報告，并進行調查與分析。

1 資料與方法

通過檢索《萬方數據醫(yī)藥信息系統(tǒng)》(1998年1月—2011年4月)、《中文科技期刊數據庫》(1989年1月—2011年4月)、《中國全文期刊數據庫》(1989年1月—2011年4月)，以“紅花注射液”、“休克”、“過敏反應”等為檢索詞進行檢索。下載病例報道原文，剔除綜述文獻和重復病例報告以及患者年齡、性別、用藥方法、用藥劑量等資料不全的病例報道，共獲得有關文獻14篇16例［2-16］。打印出病例報告原文，對原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、發(fā)生過敏性休克的時間、臨床表現、恢復時間及轉歸等進行記錄，匯總分析。

2 結果

2.1 年齡、性別及過敏史情況16例紅花注射液所致過敏性休克病例報告中，男5例，女11例，年齡最小者24歲，最大68歲，其中年齡≤40歲的5例，41～68歲的11例。無藥物過敏史者8例，未提及食物及藥物過敏史者7例，丹參注射液過敏者1例。

2.2 原患疾病分布冠心病3例，前間壁心肌梗死、眼底動脈硬化、腔隙性腦梗塞、骨折各2例，心肌缺血、頸椎間盤突出癥、慢性乙型肝炎、慢性腎功能不全、特發(fā)性肺間質纖維化各1例。

2.3 給藥途徑、溶媒及給藥劑量情況16例均為靜脈滴注給藥。其中紅花注射液加入5%或10%葡萄糖注射液靜脈滴注10例(62.5%)，加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注5例(31.3%)，另有1例(6.2%)所用溶媒不詳。每次給藥劑量:20 mL 11例(68.8%)，10 mL及40 mL各2例(12.5%)，15 mL 1例(6.2%)。

2.4 過敏性休克發(fā)生的時間所有16例過敏性休克患者均在用藥中發(fā)生。時間長短不一，最快為3 min，最遲為連續(xù)用藥4 d后才發(fā)生，用藥30 min以內出現者13例(81.3%)，30 min以后出現者3例(18.7%)。13例(81.3%)首次用藥發(fā)生，2例(12.5%)在連續(xù)用藥2 d以上才出現，1例(6.2%)連用16 d后，停用28 d，再次使用出現。

2.5 搶救措施及預后發(fā)生過敏性休克后立即停止輸液、吸氧，并同時給予腎上腺素、地塞米松、異丙嗪、多巴胺等藥物抗休克治療后，16例患者均恢復正常，其中1 h內恢復正常者10例(最快10 min內恢復正常)，2～48 h內恢復正常者6例。

2.6 過敏性休克累及系統(tǒng)－器官及臨床表現紅花注射液引起過敏性休克的臨床表現主要以循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚黏膜癥狀多見，見表1。

表1 紅花注射液致過敏性休克的臨床表現

3 討論

3.1 過敏性休克與患者性別、年齡和原患疾病的關系紅花注射液發(fā)生過敏性休克與患者的性別和年齡有一定的關系。16例患者中，男、女比例為1∶2.2，女性多于男性。年齡方面以41～68歲居多，可能與該年齡段人口多，心腦血管系統(tǒng)疾病好發(fā)于此人群有關。同時也可能跟中、老年人各器官機能衰退，清除率下降，藥物閾值變窄，易發(fā)生蓄積等有關。

16例患者原患疾病中，以心腦血管疾病者居多，說明臨床上大多數還是能按照藥品說明書規(guī)定的適應癥合理選藥;但是也存在超適應癥用藥，雖然臨床研究紅花注射液在其它疾病治療方面有一定作用，但缺乏大量的試驗數據，并且未載入藥品說明書中，因此臨床醫(yī)生還是要按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的說明書中規(guī)定的適應癥，不要擅自擴大適應癥范圍，除非經有關部門批準，否則發(fā)生不良反應或不良事件要負法律責任。

3.2 過敏性休克與給藥途徑、給藥劑量及所用溶媒的關系 上述病例致過敏性休克均為靜脈滴注。16例患者中，14例(87.5%)靜滴給藥劑量在說明書規(guī)定的范圍內(每日劑量為5～20 mL)，說明過敏性休克發(fā)生率跟使用劑量無顯著關系，但使用量為20 mL時出現者最多(68.8%)，這可能與臨床使用該劑量頻率高有關。

說明書規(guī)定，靜脈滴注時一般用5%或10%葡萄糖注射液做溶媒，除伴有糖尿病等特殊情況時，可改用0.9%氯化鈉注射液。16例患者中，加入5%或10%葡萄糖注射液靜脈滴注10例(62.5%)，加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注5例(33.3%)，說明溶媒跟過敏性休克的發(fā)生有一定的關聯，并且跟黃鏡娟等［17］提出的紅花注射液最好不要用0.9%氯化鈉注射液配制不相符，至于其確切的原因還待進一步研究。

3.3 引起過敏性休克的機制紅花注射液所致過敏性休克以30 min以內出現者13例(81.3%)居多，說明以速發(fā)型為主。其發(fā)生過敏性休克機制可能跟以下幾點有關:①紅花注射液中所含成分較多，目前已分離出10余種化合物，其中可能存在多種致敏成分，并且脂溶性成分導致過敏反應的強度最大［18］;②在制備過程中，由于提取、分離技術不同，可能存在如雜質、微粒、內毒素等致敏物質;③跟輔料有關:紅花注射液成分復雜，為了保證制劑的澄明度及穩(wěn)定性，故常加入吐溫80作為增溶劑。然而吐溫80可引起RBL-2H3細胞脫顆粒釋放組胺引起過敏反應，并且跟其含量有關［19］。④中藥的穩(wěn)定性差，在運輸、儲存過程中不妥，都可使有害成分增加，從而產生不良反應。

3.4 合理使用紅花注射液的幾點建議

3.4.1 正確認識中藥注射劑的安全性、選擇用藥人群并仔細詢問用藥過敏史不能完全用中醫(yī)藥理論指導中藥注射劑的使用，要認識到中藥注射劑的給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)湯劑，改變中藥注射劑“無毒”的觀念。有報道［20-21］口服和泡服紅花后出現嚴重過敏反應，應該引起注意。對紅花注射液過敏者應禁用。過敏性體質及對食物與藥物有過敏史或過敏家族史的患者應慎用。臨床醫(yī)生在給患者使用前一定要詳細詢問患者的藥物或食物過敏史。對特殊疾病的患者用藥要極其慎重，如合并出血的患者，因紅花注射液能擴張血管，抑制血小板聚集，同時增加血流量，使血流對管壁的沖擊力加大，致再出血的幾率增高［22］。

3.4.2 選擇合適的給藥劑量及控制給藥速度紅花注射液說明書規(guī)定:治療閉塞性腦血管疾病，靜脈滴注，一次15 mL，用10%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后應用，一日1次。冠心病靜脈滴注，一次5～20 mL，用5%～10%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后應用，一日1次。脈管炎，肌肉注射，一次2.5～5 mL，一日1～2次。本組調查中，有2例使用了40 mL，用藥劑量超出說明書推薦的劑量。已有研究［23］證實超量使用會導致稀釋后不溶性微粒顯著增加且超出《中國藥典》規(guī)定，而不溶性微粒本身即可導致過敏樣反應。同時超量使用還會使藥液濃度增大，容易引發(fā)由藥理作用增強所致的不良反應。

說明書中推薦兒童及年老體弱者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜，同時要囑咐患者及家屬不得自行調快滴速，否則容易出現不良反應。建議第一次靜滴紅花注射液的患者應在醫(yī)院注射，且須有專人陪護，30 min以內要嚴格控制滴速。

3.4.3 加強用藥過程中的觀察及輸液完后的教育紅花注射液所致過敏性休克均在用藥過程中出現，其中用藥30 min以內出現者13例(81.3%)，表明紅花注射液所致過敏性休克多在短期內發(fā)生，提醒醫(yī)護人員對用藥過程中30 min以內應重點觀察。以便發(fā)現問題能及時采取相應的治療措施。另外，有1例患者在連續(xù)用藥16 d，停用28 d后，再次用藥即發(fā)生過敏性休克［14］，因此對多次用藥后，再次使用的患者也應密切注意。對于輸液完后的患者，臨床醫(yī)務人員有責任提醒患者仍隨時注意身體反應，如有不適應及時就診，以減少不良反應事件的發(fā)生。

3.4.4 注意與其它藥物的配伍由于紅花注射液為一純中藥制劑，里面成分復雜如與其它藥物配伍，不但會增加輸液中的微粒和含細菌內毒素量，還可能因藥液的pH值改變，或發(fā)生物理、化學反應，產生變色、渾濁、沉淀等使藥物的成分發(fā)生變化［24］，致不良反應的發(fā)生，因此建議單獨使用。董雅珍［25］報道1例紅花注射液與丹參注射液聯用誘發(fā)多臟器損傷。

3.4.5 加強紅花注射液的質量控制與制備工藝的改進建議廠家在生產過程中，嚴把質量關。同時要求廠家不斷改進工藝，盡可能去除多余雜質和微粒，提高純度，將導致過敏反應的制劑因素降至最低。另外積極推進《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求》，以便國家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一提高中藥注射劑標準。

4 結語

紅花注射液致ADR與多種因素有關，提示在臨床應用中，臨床醫(yī)生應嚴格遵照說明書的適應癥選擇合適的用藥人群，同時掌握好給藥速度與劑量，加強用藥過程中的觀察，仔細辨別藥物ADR，發(fā)現ADR要及時處理，確?；颊哂盟幇踩?。

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