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    丹皮酚羥丙基甲基纖維素包衣顆粒的穩(wěn)定性研究

    2012-01-25 09:34:44張振海賈曉斌陳彥呂慧俠
    中成藥 2012年9期
    關(guān)鍵詞:丹皮溶出度中成藥

    張振海,賈曉斌,陳彥,呂慧俠

    (1.江蘇省中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局中藥釋藥系統(tǒng)重點研究室,江蘇南京210028;2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,江蘇南京210009)

    丹皮酚(Paeonol)是毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosaAndr.根皮和蘿藦科植物徐長卿Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.根莖的主要有效成分。丹皮酚具有鎮(zhèn)靜、催眠、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等廣泛的藥理作用[1-3]。丹皮酚及其復(fù)方制劑已有片劑和膠囊等多種劑型,臨床應(yīng)用廣泛[4-8]。由于丹皮酚具有較強(qiáng)的揮發(fā)性,遇光、熱、濕不穩(wěn)定,常影響成品的穩(wěn)定性[9-10]。目前多采用環(huán)糊精對丹皮酚進(jìn)行包合,以降低其揮發(fā)性,增加其穩(wěn)定性。但是在包合過程中藥物損失較多,丹皮酚收率一般低于90%。同時由于環(huán)糊精自身分子量較大,丹皮酚環(huán)糊精包合物中丹皮酚的質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般不超過15%,會大幅度增加給藥劑量[11-12]。因此有必要研究新的穩(wěn)定丹皮酚的制劑技術(shù),以提高收率和減少輔料用量。

    本實驗將干法制粒和顆粒包衣技術(shù)相結(jié)合制備丹皮酚羥丙基甲基纖維素(HPMC)包衣顆粒,并以丹皮酚含有量為考察指標(biāo),對丹皮酚HPMC包衣顆粒進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察。

    1 材料

    1.1 儀器日本島津LC-2010C高效液相色譜儀(日本Shimadzu島津制作所);電子分析天平(德國sartorius電子分析天平有限公司);GL-25干法制粒機(jī)(張家港市開創(chuàng)機(jī)械制造有限公司);Mini-Glatt流化床(德國Glatt公司);藥品穩(wěn)定性試驗箱SYW-250B(寧波東南儀器有限公司);ZRS-8G型智能藥物溶出儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

    1.2 試藥丹皮酚對照品(由中國藥品生物制品檢定所提供,供含量測定用,批號110708-200505);丹皮酚(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%,南京澤郎醫(yī)藥科技有限公司);HPMC(5 mPa·s,安徽山河藥用輔料股份有限公司),甲醇(山東禹王,色譜純)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 丹皮酚HPMC包衣顆粒的制備將質(zhì)量比為1∶1的丹皮酚和HPMC(5 mPa·s)粉末混合均勻,干法制粒,所得顆粒在流化床中用2%的HPMC(5 mPa·s)水溶液包衣,進(jìn)風(fēng)溫度50℃,出風(fēng)溫度35℃,增質(zhì)量5%后,在流化床中50℃干燥,即得丹皮酚HPMC包衣顆粒(以下簡稱丹皮酚顆粒)。

    2.2 顆粒中丹皮酚測定

    2.2.1 色譜條件Lichrospher C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為甲醇-水(45∶55);檢測波長:274 nm;體積流量:1.0 mL/min;柱溫:30℃。

    2.2.2 對照品溶液的制備精密稱取丹皮酚對照品適量,加甲醇制成每毫升含20 μg的溶液,即得。

    2.2.3 供試品溶液的制備將丹皮酚顆粒研成細(xì)粉,精密稱定適量,置50 mL量瓶中,用甲醇溶解,并稀釋,超聲30 min,放冷,定容至刻度,搖勻,離心,取上清液濾過。精密量取續(xù)濾液1 mL于10 mL量瓶中,甲醇定容,即得。

    分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μL,注入液相色譜儀測定,計算得到顆粒中丹皮酚的平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45.8%(RSD為1.6%。n=6);并根據(jù)下式計算得到顆粒中丹皮酚的收率平均為96.2%(RSD為2.6%,n=6)。丹皮酚的收率=測得的丹皮酚質(zhì)量/丹皮酚投料質(zhì)量×100%

    2.3 顆粒穩(wěn)定性考察

    2.3.1 高溫試驗分別稱取丹皮酚顆粒、按制備投料比混勻所得的丹皮酚與HPMC混合粉末(以下簡稱丹皮酚混合粉末)各3份作為供試品,60℃條件下放置10 d,于0、5、10 d時分別取樣,結(jié)果10 d后,丹皮酚顆粒外觀顏色及性狀均沒有變化,仍為白色顆粒,丹皮酚混合粉末顏色略黃,質(zhì)量顯著減少。各供試品測定含有量,結(jié)果見圖1。

    圖1 丹皮酚顆粒和丹皮酚混合粉末的高溫試驗結(jié)果

    由圖1可以看出,丹皮酚顆粒在60℃條件下放置10 d后,丹皮酚損失率僅為9.3%;而丹皮酚混合粉末在相同條件下丹皮酚損失率為96.3%。結(jié)果表明,丹皮酚顆粒熱穩(wěn)定性明顯優(yōu)于丹皮酚混合粉末。

    2.3.2 高濕度試驗分別稱取丹皮酚顆粒、丹皮酚混合粉末各3份作為供試品,在25℃、相對濕度90%條件下放置10 d,于0、5、10 d時分別取樣,結(jié)果10 d后,丹皮酚顆粒外觀顏色及性狀均沒有變化,仍為白色顆粒,略有黏連,丹皮酚混合粉末顏色略黃,質(zhì)量顯著減少。各供試品測定含有量,結(jié)果見圖2。

    圖2 丹皮酚顆粒和丹皮酚混合粉末的高濕度試驗結(jié)果

    由圖2可以看出,丹皮酚顆粒在相對濕度90%條件下放置10 d后,丹皮酚損失率僅為5.2%;而丹皮酚混合粉末在相同條件下丹皮酚損失率為46.4%。結(jié)果表明,丹皮酚顆粒濕穩(wěn)定性明顯優(yōu)于丹皮酚混合粉末。

    2.3.3 強(qiáng)光照射試驗分別稱取丹皮酚顆粒、丹皮酚混合粉末各3份作為供試品,在4 500 lx的條件下放置10 d,于0、5、10 d時分別取樣,結(jié)果10 d后,丹皮酚顆粒外觀顏色及性狀均沒有變化,仍為白色顆粒,丹皮酚混合粉末顏色略變黃,質(zhì)量顯著減少。各供試品測定含有量,結(jié)果見圖3。

    圖3 丹皮酚顆粒和丹皮酚混合粉末的強(qiáng)光照射試驗結(jié)果

    由圖3可以看出,丹皮酚顆粒在連續(xù)強(qiáng)光照射10 d后,丹皮酚損失率僅為8.0%;而丹皮酚混合粉末在相同條件下丹皮酚損失率為81.2%。結(jié)果表明,丹皮酚顆??构饨庑悦黠@優(yōu)于丹皮酚混合粉末。

    2.4 顆粒中丹皮酚的溶出度考察分別取丹皮酚顆粒和丹皮酚細(xì)粉適量,精密稱定,按照溶出度測定法(《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XC第二法),以水900 mL為溶劑,轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度(37±0.5)℃,依法操作,分別在10、20、30、45、60 min取溶液2 mL(并同時補(bǔ)充相同溫度、相同體積的水)。微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液,以HPLC法測定丹皮酚含有量,計算相對累積溶出度(%),見圖4。

    由圖4可以看出,丹皮酚顆粒中的丹皮酚在45 min時溶出已經(jīng)達(dá)到93.5%,與丹皮酚細(xì)粉相比,丹皮酚顆粒中的丹皮酚在10 min和20 min時溶出略慢,30 min后累積溶出度基本一致。結(jié)果表明,丹皮酚顆粒中的丹皮酚溶出較快。

    圖4 丹皮酚顆粒和丹皮酚原料的溶出試驗結(jié)果

    3 討論

    含有丹皮酚的片劑和膠囊等制劑常常因為丹皮酚的揮發(fā)性和不穩(wěn)定性而影響成品的穩(wěn)定性。本研究將干法制粒和顆粒包衣技術(shù)相結(jié)合制備了丹皮酚顆粒,丹皮酚的收率達(dá)到96.2%,質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到45.8%;初步穩(wěn)定性考察結(jié)果顯示丹皮酚顆粒的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于丹皮酚混合粉末;溶出度考察結(jié)果顯示丹皮酚顆粒中的丹皮酚溶出較快。表明本研究制備的丹皮酚顆粒不僅在制備過程中丹皮酚損失小,顆粒中丹皮酚含有量高,輔料用量少,而且穩(wěn)定性較好,丹皮酚溶出較快。

    在研究過程中,分別采用了微晶纖維素、低黏度HPMC、預(yù)膠化淀粉與丹皮酚干法制粒,顆粒的成型性均較好,但微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉制備的顆粒中丹皮酚溶出較慢,因此選擇低黏度HPMC制備丹皮酚顆粒。在考察低黏度HPMC的用量時,發(fā)現(xiàn)顆粒中HPMC用量低于50%時,顆粒中細(xì)粉較多,不利于后面的顆粒包衣,因此選擇顆粒中HPMC的用量為50%。為了將本研究的丹皮酚顆粒應(yīng)用于含有丹皮酚的制劑中,丹皮酚顆粒的處方和制備工藝有待進(jìn)一步優(yōu)化。

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