頭孢曲松的不良反應(yīng)與防治及合理應(yīng)用

包英玉

（江蘇省江都市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 江都 225200）

頭孢曲松為半合成的第三代頭孢菌素，以其抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、耐酸、耐酶、毒副作用相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床。臨床上常用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道、骨及關(guān)節(jié)、五官、創(chuàng)面等部位的感染，還用于敗血癥和腦膜炎等的治療。隨著臨床應(yīng)用日益廣泛，其不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增加。臨床常見的不良反應(yīng)有胃腸道不適，血液學(xué)改變，皮膚反應(yīng)等。本文對(duì)此進(jìn)行歸納與分析，以期引起醫(yī)務(wù)人員的重視。

1 過敏反應(yīng)

頭孢曲松最主要的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.5%～10%，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、哮喘，嚴(yán)重者可致過敏性休克，甚至死亡。致死7例陳湘、陳亞娟[1]報(bào)道，7例頭孢曲松ADR致死患者全部由變態(tài)反應(yīng)引起，其中過敏性休克6例，嚴(yán)重溶血反應(yīng)1例。所有患者的原患疾病均屬呼吸道疾患，屬過敏體質(zhì)，靜脈應(yīng)用頭孢曲松后因I型變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)呼吸道阻塞和微循環(huán)障礙，病情迅速惡化。

提示：①用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史；②有呼吸系統(tǒng)疾患，特別是過敏體質(zhì)、哮喘患者，應(yīng)用頭孢曲松尤其要慎重。頭孢曲松還可透過眼部房水。曾有報(bào)道應(yīng)用頭孢曲松致過敏性克引起雙眼失明[2]。由于頭孢菌素與青霉素同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，二者的致敏介質(zhì)相似，可發(fā)生不完全交叉過敏反應(yīng)，對(duì)青霉素過敏者約有10%～30%對(duì)頭孢菌素過敏。有青霉素過敏史的患者應(yīng)做頭孢曲松皮試，即使是陰性使用時(shí)亦應(yīng)慎重。對(duì)頭孢菌素所致的過敏性休克，可參照青霉素所致休克的方法處理[3]。

2 消化系統(tǒng)反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)為頭孢曲松常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為3.6%～10.8%，主要表現(xiàn)為腹瀉[3]。頭孢曲松應(yīng)用于兒童時(shí)易引起體液與電解質(zhì)失衡。此外，大劑量應(yīng)用本類抗生素尚可導(dǎo)致肝功能損害。由于頭孢曲松在體內(nèi)不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，是以原形排出體外的，約60%通過腎臟排泄，約40%通過膽道自腸道排泄。在某些結(jié)石易發(fā)人群中，其膽酸池中膽固醇處于高飽和狀態(tài)，應(yīng)用頭孢曲松后（尤其是大劑量的使用），該藥在膽汁中的濃度增加并與膽酸結(jié)合，膽固醇即容易結(jié)晶形成膽固醇結(jié)石。停用頭孢曲松后，膽酸池恢復(fù)平衡，重新溶解膽固醇結(jié)石，直至消失，因而屬于“可逆性結(jié)石”。頭孢曲松引起的膽管假結(jié)石有發(fā)展為膽結(jié)石的危險(xiǎn) 。

3 血液系統(tǒng)反應(yīng)

臨床主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少，急性溶血性貧血、血小板凝集功能障礙等。頭孢曲松一方面在體內(nèi)可能成為免疫介導(dǎo)物，引起免疫反應(yīng)，破壞血小板，使其數(shù)量急劇下降或?qū)ν庵苎醒“寤蚬撬柙缙诰藓思?xì)胞有直接破壞作用；另一方面其可作為半抗原先吸附于血小板膜表面，構(gòu)成全抗原，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，后者與靶細(xì)胞作用，引起血小板大量凝集與破壞。

4 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

頭孢曲松在大劑量應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。頭孢曲松可拮抗γ-氨基丁酸（GABA）與其受體結(jié)合，從而引起神經(jīng)毒性反應(yīng)。頭孢曲松可透過血腦屏障，在體內(nèi)不被代謝，當(dāng)大劑量應(yīng)用時(shí)，可引起脈絡(luò)叢變態(tài)反應(yīng)，故對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定影響。因嬰幼兒血腦屏障發(fā)育尚不完善，故在應(yīng)用時(shí)尤應(yīng)注意。大量證據(jù)表明，頭孢曲松無論在試驗(yàn)中還是臨床上，都能引起機(jī)體抽搐反應(yīng)。研究表明，頭孢曲松是通過調(diào)節(jié)GABA 受體的活性來完成作用的，而GABA 正是引起抽搐的主要禁止性神經(jīng)遞質(zhì)。延永[4]報(bào)道頭孢曲松鈉致嬰兒顱內(nèi)壓增高1 例。

5 二重感染

長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用頭孢曲松易使體內(nèi)正常菌群發(fā)生改變，由難辨性羧狀芽孢桿菌過度生長(zhǎng)所導(dǎo)致的偽膜性腸炎的發(fā)生率也呈遞增趨勢(shì)，并且引起耐藥菌株及真菌大量繁殖，導(dǎo)致二重感染，其感染率為2%～15%，以腸球菌所致二重感染率較高。應(yīng)用含雙歧桿菌的制劑可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)正常菌群，預(yù)防二重感染的發(fā)生。

6 合理使用頭孢曲松的建議

6.1 嚴(yán)格指征

嚴(yán)格掌握第三代頭孢菌素類抗生素的適應(yīng)證及用藥的劑量和方法，防止濫用、過量應(yīng)用。用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，對(duì)有藥物過敏史或高敏體質(zhì)者慎用本類藥物，用藥前應(yīng)以該藥原液作皮試，在應(yīng)用過程中密切觀察患者情況，并做好急救準(zhǔn)備，以便及時(shí)搶救。應(yīng)備急救藥品及搶救用器材，如氧氣、腎上腺素、地塞米松、血壓計(jì)、呼吸機(jī)等，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

由于頭孢曲松大部分的不良反應(yīng)與患者的過敏體質(zhì)及個(gè)體差異有關(guān)由于頭孢頭孢為不完全性抗原性藥物，在體內(nèi)代謝時(shí)經(jīng)化學(xué)重組產(chǎn)生抗原決定簇，與體內(nèi)血清蛋白結(jié)合成抗體一蛋白復(fù)合物(完全抗原)可使肌體產(chǎn)生多種過敏反應(yīng)。另外過敏反應(yīng)還可能與生產(chǎn)中混入的蛋白質(zhì)及其聚合物有關(guān)。頭孢曲松與青霉素可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，—般來說對(duì)青霉素過敏約有10%～30%對(duì)頭孢菌素過敏，而對(duì)頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對(duì)青霉素過敏。因此對(duì)青霉素過敏者及高度過敏體質(zhì)患者應(yīng)禁用或慎用頭孢曲松。用藥前要仔細(xì)詢問患者的藥物或食物過敏史，是否為過敏體質(zhì)。即使皮試陰性的患者在應(yīng)用頭孢曲松的全過程中及用完后也要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。本類藥物應(yīng)慎用于兒童、老年人和腎功能不全者，必要時(shí)應(yīng)按內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。在治療過程中一旦發(fā)生偽膜性腸炎應(yīng)立即停藥、臥床休息，輕者可很快改善，重者應(yīng)給予補(bǔ)液和激素等。

7 注意頭孢曲松與一些藥物的相互作用

7.1 頭孢曲松不宜與含鈣注射劑聯(lián)合使用

2007年2月l5日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了?關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項(xiàng)的通知》。通知稱：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心確定了頭孢曲松鈉和含鈣注射劑配伍使用發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼以及林格等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣制劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。頭孢曲松鈉注射劑不能與含鈣注射液混合同瓶靜脈滴注。頭孢曲松鈉注射劑必須先用注射用溶媒溶解后再與不含鈣注射液混合靜脈滴注。因?yàn)轭^孢曲松鈉溶于溶媒后其陰離子游離出來了，如果與含鈣溶液混合，就會(huì)與其中的Ca2+（陽離子）形成頭孢曲松鈣的難溶性沉淀或顆粒。如果這種沉淀或顆粒輸入人體可堵塞毛細(xì)血管，或在組織中沉積下來，久而久之就會(huì)形成肉芽腫，如果發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官則可致死。已有報(bào)告稱頭孢曲松鈉大劑量使用時(shí)在體內(nèi)形成頭孢曲松鈣沉淀，并在腎集合管和膽道或膽囊形成泥沙樣結(jié)石。這種結(jié)石一般發(fā)生快、消失也快，最快出現(xiàn)在用藥的第2天，消失最快的在用藥第11天，并且用藥劑量大、療程長(zhǎng)更容易形成結(jié)石；有時(shí)膽、腎結(jié)石同時(shí)發(fā)生，兒童和成人都可以發(fā)生結(jié)石。因此，頭孢曲松鈉注射劑不宜與含鈣注射劑合并使用。臨床上頭孢曲松鈉注射劑最好單獨(dú)使用，最好是現(xiàn)配現(xiàn)用，以確?；颊甙踩盟?。

7.2 頭孢曲松與氨基苷類藥物的聯(lián)合使用應(yīng)分瓶靜滴，并且給藥間隔應(yīng)在1h以上。頭孢曲松與氨基苷類藥物合用時(shí)，發(fā)生腎功能損害的危險(xiǎn)加大。

7.3 靜脈用藥的配伍禁忌

頭孢曲松靜脈輸液中加入紅霉素，四環(huán)素、兩性霉素B、血管活性藥物(如問羥胺、去甲腎上腺素等)、苯妥英鈉、氯丙嗪、異丙嗪、B族維生素、維生素C等科出現(xiàn)渾濁。由于頭孢曲松的配伍禁忌藥物很多，故應(yīng)單獨(dú)給藥。

7.4 頭孢曲松的用藥劑量和速度與不良反應(yīng)的關(guān)系

頭孢曲松的這些不良反應(yīng)與用藥劑量、液體濃度過高、靜滴速度較快（80滴/min以上）有關(guān)。一般通過調(diào)整劑量、降低藥液中藥物的濃度、減慢靜滴速度可緩解其不良反應(yīng)。

7.5 肝、腎功能不全及老年患者減量使用每日劑量不超過2.0g，有黃疽或有黃疽傾向的新生兒應(yīng)慎用或避免使用。頭孢曲松可透過胎盤進(jìn)入胎兒，故孕婦和哺乳婦女用藥需慎重。

8 結(jié) 語

總體來說，頭孢曲松作為第三代頭孢菌素類抗生素，具有抗菌活性強(qiáng)、高度耐酶、對(duì)細(xì)胞外膜和組織的穿透力強(qiáng)、血清及組織中藥物濃度高、有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)、體內(nèi)代謝穩(wěn)定、血漿蛋白結(jié)合率低等優(yōu)點(diǎn)，其臨床使用價(jià)值應(yīng)得到肯定，但其不良反應(yīng)也不容忽視。只有科學(xué)、合理、規(guī)范的應(yīng)用此藥物，才能使其更好的服務(wù)于患者。

[1]陳湘,陳亞媚.頭孢曲松鈉不良反應(yīng)致死的原因分析[J].安徽醫(yī)藥,2007,11 (9)：854-855.

[2]余炎林,戴士冕.頭孢曲松致過敏性休克引起雙眼失明1例[J].中國(guó)綜合臨床,16(5)：477.

[3]陳新謙,金有豫.新編藥物學(xué)[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社,1997：53-57.

[4]延永.頭孢曲松鈉致嬰兒顱內(nèi)壓增高[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2002,2(1)：122.