積聚(胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌)臨床病理分析

梁 青，鄭 毅，崔湘屏

(北京市普仁醫(yī)院病理科，北京 100062)

胃腸道癌根據(jù)其臨床癥狀，當(dāng)屬中醫(yī)的“積聚”、“噎嗝”、“反胃”、“伏梁”等范疇?！毒霸廊珪吩?“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。”《金匱要略》載:“朝食暮吐，暮食朝吐，宿食不化，名曰反胃?！鼻濉し秸貦?quán)對“積聚”癥狀的描述甚為詳盡:“積聚……按之有形，或疼痛，仍居胃腑之間……或惡心嘔吐，或惡阻飲食，或成堅硬者。”可見，胃腸道癌的臨床癥狀與中醫(yī)“積聚”非常接近。消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌也屬中醫(yī)“積聚”范疇，其較少見，文獻(xiàn)報道約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤0.4%～1.8%，其生物學(xué)特性、惡性程度、病理學(xué)特征及預(yù)后差異很大，臨床表現(xiàn)不典型，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，以致影響臨床治療及預(yù)后判斷。本文復(fù)習(xí)了33例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌并參照有關(guān)文獻(xiàn)，討論消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌病理組織學(xué)特點(diǎn)和免疫組化染色檢查的意義及其與臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

收集我院1998～2007年經(jīng)病理確診的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌33例，標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋制片，HE染色，光鏡觀察，部分作免疫組化染色，免疫組化采用ABC法，ABC試劑盒為美國 DaKo公司產(chǎn)品。NSE(神經(jīng)元特異性烯醇化酶)、Syn(突觸蛋白)、CgA(嗜鉻素 A)、CK(細(xì)胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)均為 DaKo公司產(chǎn)品，DAB顯色蘇木素復(fù)染。用已知的中等程度陽性片作陽性對照，PBS取代第一抗體作為陰性對照。以腫瘤胞漿染成棕黃色為陽性，其中28例附有隨訪資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床概況

復(fù)習(xí)整理病歷資料共33例，其中男21例，女12例，年齡34歲～79歲，平均58.7歲。主要臨床表現(xiàn)有胸骨后灼痛、吞咽困難、上腹部不適及疼痛、腹脹、腹瀉、嘔血、便血、黃疸等癥狀。而發(fā)生于食管者6例，胃11例，十二指腸2例，結(jié)腸3例，直腸5例，胰腺4例，膽囊1例。

2.2 巨檢觀察

本組33例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌巨檢為早期糜爛型4例，斑塊型2例，潰瘍型14例，息肉型5例，結(jié)節(jié)型6例，隆起型2例。其中早期癌6例，有3例位于食管，3例位于直腸，其體積均小于2.0×1.8×0.6cm，浸潤深度不超過黏膜下層;其余為中晚期癌，浸潤達(dá)肌層或漿膜層甚至相鄰器官，其體積由2.1×1.8×1.3cm～8.7×8.0×6.0cm不等。腫塊表面無包膜，邊界不清，切面呈灰白色、質(zhì)地硬，有的伴有壞死。

2.3 顯微鏡下觀察

神經(jīng)內(nèi)分泌癌按其分化程度不同分為典型類癌、不典型類癌、小細(xì)胞癌。本組33例中典型類癌有11例，其鏡下特點(diǎn)為癌細(xì)胞形態(tài)較一致，中等大小，胞漿較豐富，呈淡嗜伊紅色或透亮，核呈圓形、卵圓形，居中，核分裂相罕見。癌組織排列較規(guī)則，形成巢狀、島嶼狀、梁索狀或腺泡狀、小管狀結(jié)構(gòu)，無壞死。在這11例中6例屬于早期癌，5例為中晚期癌，有1例出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例并有腺癌成分。不典型類癌有9例，鏡下特點(diǎn)為癌細(xì)胞形態(tài)不一，大小不等，呈圓形、卵圓形或短梭形，胞漿中等量，核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)顆粒粗，核分裂易見。癌細(xì)胞排列成巢或片塊狀、腺管狀及菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，壞死多見。9例均屬于中晚期癌，其中4例有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例并有腺癌。小細(xì)胞癌有13例，鏡下特點(diǎn)為癌細(xì)胞體積小且較一致，胞漿稀少或呈裸核狀，核呈圓形、卵圓形或短梭形，深染，細(xì)胞界限不清，彌漫排列成片或呈巢團(tuán)狀，并可見大片壞死，有的還可見菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。13例中5例屬于早期癌，且都位于食管，8例為中晚期癌，有3例出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例合并有鱗癌。

2.4 免疫組織化學(xué)

部分病例作 NSE、Syn、CK、EMA 及 CgA，絕大多數(shù)為陽性。

2.5 隨訪結(jié)果

11例典型類癌患者中，4例在術(shù)后5個月、14個月死亡，其余7例健在，11例中有4例術(shù)后作常規(guī)化療;不典型類癌9例中，5例在術(shù)后3個月至2年半死亡，2例健在。11例患者均在術(shù)后作常規(guī)化療，1例失訪;13例小細(xì)胞癌中，6例在術(shù)后6個月至1年死亡，2例健在，5例失訪，其中3例發(fā)生于食管者曾作放療，另外3例均在術(shù)后作常規(guī)化療。

3 討論

消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌起源于彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的APUD細(xì)胞。關(guān)于APUD細(xì)胞Perse認(rèn)為，是來自神經(jīng)內(nèi)分泌編碼的原始外胚層細(xì)胞，但近十幾年來，有些學(xué)者提出消化道的APUD細(xì)胞來源于內(nèi)胚層和消化道上皮同源，起源于全能干細(xì)胞，在致癌因素作用下，全能干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，既可以發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌癌，也可以發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌或腺癌。Kim KM等人通過基因研究還發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腺-神經(jīng)內(nèi)分泌混合性癌可能繼發(fā)于腺癌的1個前體細(xì)胞，在腺癌進(jìn)展過程中，由于基因丟失或變異而發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌分化。本組資料中，類癌伴發(fā)腺癌3例，小細(xì)胞癌伴發(fā)鱗癌2例，且全部病例都不同程度顯示上皮性和神經(jīng)內(nèi)分泌源性的免疫組化表達(dá)，提示更加支持后一種觀點(diǎn)，即全能干細(xì)胞具有多向分化的特點(diǎn)，并在一定條件下以向神經(jīng)內(nèi)分泌方向分化為主。近年來，隨著免疫組化及電鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分型有了新認(rèn)識，它是由高向低分化的腫瘤構(gòu)成的一個譜系，這一譜系的腫瘤在其病理形態(tài)、臨床表現(xiàn)及治療預(yù)后均有不同。本文結(jié)合Ackerman外科病理學(xué)和Tahara分類標(biāo)準(zhǔn)將其分為3型。Ⅰ型:典型類癌，是一種低度惡性腫瘤，鏡下特點(diǎn)如前所述，病理診斷常無困難，但因臨床表現(xiàn)和內(nèi)窺鏡檢查與癌及一些良性病變?nèi)缦⑷?、腺瘤等不易區(qū)分，小組織活檢時又常因取材表淺發(fā)生漏診或誤診，因此取材時應(yīng)盡量深取。本組病例中就有2例直腸類癌先以息肉形式切除，確診后方行擴(kuò)大切除術(shù);Ⅱ型:不典型類癌，中度惡性，此型類癌易誤診為低分化腺癌，但與腺癌比較起來，瘤細(xì)胞總體形態(tài)較一致，常排列呈巢、條索或小梁狀，具有器官樣或菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)等，有助于鑒別。如診斷仍有困難，可借助于免疫組化染色，腺癌 NSE、Syn、CgA均呈陰性表達(dá)，不典型類癌則呈陽性。Ⅲ型:小細(xì)胞癌，此型惡性度高，活檢時易誤診為低分化腺癌、鱗癌及淋巴瘤，診斷時除依靠光鏡下特點(diǎn)外，也可利用免疫組化，例如淋巴瘤LCA(+)，而小細(xì)胞癌LCA(－)。關(guān)于復(fù)合型癌，則采用Tahara方案處理辦法，當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞達(dá)50%以上時，診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌;小于50%，診斷為癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化。診斷神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要依靠其光鏡下組織學(xué)特點(diǎn)，尤其是典型類癌。本組病例中3例就是活檢后直接診斷，在直接診斷有困難時，可輔助給予免疫組化染色，常用的標(biāo)記物有 NSE、Syn、CgA。NSE是首先發(fā)現(xiàn)的共同標(biāo)記物，其敏感性強(qiáng)，特異性差，故常與其他標(biāo)記物合用，也是篩選神經(jīng)內(nèi)分泌癌的良好標(biāo)記物;Syn、CgA是敏感且特異性強(qiáng)的標(biāo)記物，本組病例中 NSE、Syn陽性率分別達(dá)到78%、93%，而4例作CgA標(biāo)記，均為陽性。在復(fù)合型癌中，腺癌或鱗癌成分呈陰性反應(yīng)。上皮性標(biāo)記物 CK、EMA在3種類型神經(jīng)內(nèi)分泌癌中均有不同程度的表達(dá)，陽性率分別達(dá)到81%、88%，提示瘤細(xì)胞有多向分化特點(diǎn)。根據(jù)本組資料和文獻(xiàn)看，消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后與類型相關(guān)，類癌預(yù)后最好，文獻(xiàn)報道5年生存率可達(dá)70%，不典型類癌次之，但仍優(yōu)于低分化腺癌，小細(xì)胞癌預(yù)后最差，平均生存期不足1年。本組3種類型生存率分別為66.7%、50%、57.1%，與文獻(xiàn)報道有差異，其原因一是隨訪時間短，二是受臨床分期影響，類癌中死亡的2例都屬晚期癌，小細(xì)胞癌中4例存活者，其中3例屬于早期癌，1例隨訪時間不足1年。因此，對于消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌要爭取早發(fā)現(xiàn)早治療，進(jìn)一步重視內(nèi)鏡在診斷中的應(yīng)用，選擇手術(shù)、放療、化療等綜合治療措施，以提高生存率。

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