毛皮動物自咬癥病因研究進展

吳文玉 張建華 苗慧敏 王輝暖 楊秀進 楊利峰＊

（1.中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院/國家動物海綿狀腦病實驗室，北京 100193；

2.遼寧省畜產(chǎn)品安全監(jiān)察所，沈陽 110003；

3.東北林業(yè)大學大學野生動物資源學院，哈爾濱 150040）

目前，自咬癥仍是困擾毛皮動物養(yǎng)殖業(yè)的一大難題。自咬癥是一種嚴重危害籠養(yǎng)毛皮動物的疾病，呈陣發(fā)性神經(jīng)高度興奮，且患畜反復自咬、對機體進行破壞性自殘［1］。由于毛皮動物的經(jīng)濟價值體現(xiàn)在完整且質量優(yōu)良的毛皮上，因此由自咬癥引起的毛皮損傷給該行業(yè)造成了難以估計的經(jīng)濟損失和原材料浪費。

該病分急性和慢性，患畜僅20%呈急性經(jīng)過［2］，多數(shù)病例呈慢性經(jīng)過［3］。早在1967～1970年間，我國就有關于水貂自咬的報道［4］。雖然自咬癥在各國的發(fā)病率及發(fā)病規(guī)模有差異，發(fā)病嚴重程度不同，但面臨同樣嚴峻形勢，若不及早采取防治措施，該病危害會繼續(xù)存在，并嚴重影響各國經(jīng)濟動物養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。明確病因是治療疾病的前提，所以，探查該病病因成為國內外學者的研究熱點。然而，對于自咬癥病因至今仍無定論。本文結合相關研究，對當前存在的自咬癥病因做以綜述，同時也提出了一些研究設想。

1 環(huán)境因素和動物福利

一直以來，動物保護組織和動物福利研究人員都在試圖改善和提高毛皮動物的福利。研究發(fā)現(xiàn)，籠舍空間狹小、捕捉方法錯誤［5，6］、室內通風不良、有害氣體含量過高、光照不足、溫度不穩(wěn)定等［7］都可誘導毛皮動物發(fā)生自咬癥。也有觀點認為，水貂等毛皮動物生于寒冷的北方，對暖氣流會產(chǎn)生明顯的不適，引起體內內分泌紊亂導致調節(jié)機能下降，進而誘發(fā)自咬癥［8］。該觀點比較新穎，目前還沒有水貂等毛皮動物在原產(chǎn)地的自咬癥發(fā)生率及發(fā)病規(guī)模的相關報道，也沒有學者針對暖氣流對該病發(fā)病的影響進行研究，因此，并不能確定其是否合理。對患自咬癥的猴子進行遷徙后發(fā)現(xiàn)，遷徙形成的壓力會導致患病猴子自咬行為持續(xù)期增長并伴有睡眠障礙［9］。不同的飼養(yǎng)模式對自咬癥的發(fā)生率亦有影響，通過觀察親代哺育、代理哺育和同齡動物群養(yǎng)的三個動物群體發(fā)現(xiàn)，代理哺育動物中患自咬癥的比率最高，這與哺育過程中缺乏相互的溝通交流有關［10］。研究發(fā)現(xiàn)，適當提高動物的游戲時間、提高動物福利，可以有效地減少自咬發(fā)生［11］。有研究證明，百憂解等抗憂郁藥對自咬癥和刻板行為都有很好的治療效果［12］。

誘發(fā)自咬癥發(fā)生的環(huán)境因素和動物福利因素種類繁多，但只能歸于誘因，可能是環(huán)境惡劣、福利待遇差等引發(fā)了易感動物機體內環(huán)境的一系列變化（比如脂質過氧化，下文會詳細介紹），改變結果引起自咬癥病因在動物機體中出現(xiàn)，進而產(chǎn)生了自咬。

2 營養(yǎng)和微量元素

有報道指出，營養(yǎng)不良、微量元素缺乏或者比例不平衡引起的自咬癥占80%以上［2］。余雷晴研究發(fā)現(xiàn)患自咬癥的水貂中鉻、鎳、鈷的含量低于健康水貂，銀的含量高于健康水貂，并提出了將檢測這4種元素的含量作為自咬癥的早期診斷方法［13］。由于上述實驗樣本量小，且實踐驗證在給飼料補充缺乏元素后，患病動物未得到治愈［14］，因此，該觀點并沒有得到支持，其提出的早期診斷方法也沒有得到認同加以推廣。朱玉珍等測定了健康和患病水貂中鐵、鋅、銅、鈣、鎂、鈉、鉀等7種金屬元素含量，并沒有找出這些金屬元素含量與自咬癥之間的關系［15］，但在實際毛皮動物養(yǎng)殖過程中發(fā)現(xiàn)，動物機體在缺鈉、鈣的情況下更易發(fā)生自咬癥［8］。由于長期飼喂海雜魚使毛皮動物體內汞含量超標，而汞可以干擾神經(jīng)遞質、破壞神經(jīng)元的結構并誘導自由基產(chǎn)生，可以引起毛皮動物自咬，基于上述觀點有研究者認為汞金屬中毒可導致自咬癥，但多年的生產(chǎn)實踐并沒有支持上述觀點，因為在飼喂以江河魚為主的動物性飼料的養(yǎng)殖場中，也常有自咬癥發(fā)生。此外，由于多數(shù)養(yǎng)殖場只是單純依靠海雜魚提供硒，雖然硒在體內可以起到很好的拮抗汞毒性作用，但海雜魚中硒的用量和利用率都不足，故硒不足也有可能與自咬癥的發(fā)生有關［14，16］。

毛皮動物食用發(fā)生霉變產(chǎn)生黃曲霉素的谷物飼料后會發(fā)生慢性中毒，進而產(chǎn)生瘙癢癥狀導致自咬。飼料中氯化鈉、碘的含量過高，亦可以引起毛皮動物自咬［6］。生產(chǎn)實踐表明，在日糧中添加占飼料總量的1%～2%的羽毛粉，可以降低自咬癥的發(fā)病率［8］。按添加量的1.5倍量在飼料中添加維生素，能夠有效地治療水貂自咬癥［19］。長期的生產(chǎn)實踐證實，自咬癥的發(fā)病率高與長期添加動物性飼料有關，就多年的臨床觀察和流行病學調查，自咬癥發(fā)生率與飼料中動物性飼料的比例呈正相關［20］，動物性飼料比例高的養(yǎng)殖場中，自咬癥發(fā)病率相對會高［21］，因為肉中含有的亞硝胺成分嚴重威脅腦細胞，因此以部分植物性飼料代替動物性飼料，并添加大蒜素、胡蘿卜等可以中和亞硝胺減少自咬癥發(fā)病率［3］。

3 微生物感染和疾病

Merch獸醫(yī)手冊把水貂自咬癥歸類為疑難雜癥。有學者通過多年對毛皮動物疫病的防治和研究發(fā)現(xiàn)：該病的發(fā)生率波動很大，且沒有明顯的季節(jié)性，同時腦實質內有空泡變性和彌漫性腦膜腦炎變化，類似瘋牛病和神經(jīng)退行性動物的腦組織變化，因此認為自咬癥是一種慢病毒或缺陷病毒引起的隱形傳染?。?9］。1947年，前蘇聯(lián)研究者杜布里斯基稱在病貂中分離到病毒；1967～1970年，巴夫里捷柯用長尾猿腎細胞培養(yǎng)水貂內臟懸液，并將培養(yǎng)液接種倉鼠引起自咬癥狀，據(jù)此斷定自咬癥是由濾過性病毒引起的［16］。但此后并沒有相關實驗證實該觀點。

有學者認為，自咬癥是由外界寄生蟲感染引發(fā)皮膚瘙癢所致［18］，但近期研究發(fā)現(xiàn)，在患自咬癥水貂的大腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)中并未出現(xiàn)淋巴細胞浸潤，說明自咬癥與微生物感染大腦不存在性［22］。在臨床上，耳癢螨寄生于耳內也可引起自咬癥發(fā)生，但這種原因往往被忽視。狐、貉耳內的耳癢螨多為犬耳癢螨，也有貓耳癢螨，多數(shù)螨蟲寄生于外耳道，嚴重感染者可進入中耳及內耳［23］。有研究認為耳癢螨可以分泌毒素進入大腦，導致中樞神經(jīng)紊亂，進而導致患獸自咬，經(jīng)實踐檢驗證實該觀點成立［14］。但是，目前并沒有文章在耳癢螨毒素侵害大腦引起自咬的具體機理方面做出相關研究，因此現(xiàn)在也不能確認耳癢螨是通過何種途徑引發(fā)毛皮動物自咬。

4 肛門腺堵塞

在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)若毛皮動物患肛門腺堵塞癥，也會發(fā)生自咬行為［24］對患自咬癥且肛門腺有很多分泌物的水貂，擠出堵塞的分泌物后并用碘酊消毒肛門，可以有效減輕自咬行為［19］。關于肛門腺堵塞引起自咬癥的報道并不多見，只能歸于偶然性病發(fā)原因。

5 應激因素

應激是機體的正常生理活動，是指機體在受到各種強烈因素刺激時，出現(xiàn)以交感神經(jīng)興奮和垂體腎上腺皮質分泌增多為主的一系列神經(jīng)內分泌反應，以及由此引起的各種機能和代謝的改變［7］。誘發(fā)毛皮動物自咬的應激行為多種多樣：（1）超常刺激，如遷徙、驅趕、追捕、捆綁、預防注射、藥物麻醉、噪音、狂風暴雨和精神緊張等；（2）環(huán)境突然改變，如環(huán)境溫度過高或過低、環(huán)境污染、氣候驟變、飼料突然更換等［25］。

6 脂質過氧化

脂質過氧化是指多價不飽和脂肪酸（PUFAs）雙鍵上一系列連鎖式自由基反應。近日來，關于脂質過氧化引發(fā)自咬癥的觀點日益受到人們的關注，而且用脂質過氧化的觀點也解釋了許多過去沒有辦法解釋的問題：（1）水貂自咬癥有遺傳性：這種遺傳性主要體現(xiàn)動物肝臟的抗氧化酶活性和抗氧化能力上，因此可以解釋為什么純粹繁育的后代患自咬癥的高達半數(shù)，而均不自咬的親代產(chǎn)生的后代僅有18%發(fā)生了自咬［26］。（2）在日糧中添加維生素E和硒能夠預防自咬癥的發(fā)生：維生素E直接參與機體的抗氧化過程，硒參與合成谷胱甘肽，從理論上來說，添加這2種物質可以提高水貂的抗氧化能力，從而減少自咬。（3）自咬癥多發(fā)生在換毛季節(jié)：換毛時，需要大量營養(yǎng)物質合成被毛，而合成被毛和合成谷胱甘肽都需要含硫氨基酸，2者的競爭作用使得毛皮動物的抗氧化能力下降、過氧化物質過多，引起自咬癥的發(fā)生。（4）飼喂動物性飼料比例低的養(yǎng)殖場自咬癥發(fā)生率低：動物性飼料比例低，攝入氧化動物脂肪的量就會相應減少，從而減輕了大腦脂質過氧化的程度，降低了自咬癥的發(fā)病率［1］。持有上述觀點的研究人員又對患有自咬癥的水貂進行了神經(jīng)組織的切片觀察，發(fā)現(xiàn)患自咬癥水貂的大腦皮質神經(jīng)細胞出現(xiàn)了不同程度的腫脹、變形、消失及衛(wèi)星現(xiàn)象［22］，因此作者根據(jù)Kasim等使用的L-型鈣離子通道激活劑+Bay K8644誘導的自咬癥動物模型推斷［1］，膜結構病變引起膜功能損傷，轉運鈣離子功能下降導致鈣離子大量潴留于胞漿中，引起長時間的異常興奮，使患獸發(fā)生自咬現(xiàn)象［22］。

閱讀了大量文獻后可以發(fā)現(xiàn)，汞及其化合物可以選擇性地損害中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)元發(fā)育，使其胞核變性、核膜破壞、核溶解、空泡變性、溶酶體增多及軸突髓鞘崩解等，汞也會直接影響神經(jīng)元內的離子交換，使外鈣內流，引起氧化應激損傷干擾神經(jīng)遞質［27］，上述這些毒性作用都可以使病畜產(chǎn)生自咬癥狀。因此在生產(chǎn)實踐中，減少海雜魚比例，適當添加動物肝臟［21］或者減少肉類飼料，增喂植物性飼料［3］，可以降低自咬癥的發(fā)病率。

結合本文上述的“營養(yǎng)”因素分析發(fā)現(xiàn)，無論是實驗室研究還是生產(chǎn)實踐，都能夠很好的支持這種觀點，因此這種觀點的接受范圍相對比較廣泛。但是該實驗并沒有驗證是否是脂質過氧化引發(fā)自咬癥，僅僅是通過該觀點很好的解釋了幾種自咬癥現(xiàn)象，若是能夠選取一批健康水貂，通過其他途徑（除去上述的解釋觀點中的發(fā)病原因途徑）誘發(fā)水貂發(fā)生脂質過氧化或使水貂大腦外鈣內流，觀察是否誘發(fā)自咬，若上述脂質過氧化誘導自咬的觀點成立，那么對其他動物運用該途徑同樣也會誘發(fā)自咬形成。通過上述驗證，或許可以進一步推出脂質過氧化與毛皮動物自咬癥之間的關系。

7 遺傳因素

近年來，東北農(nóng)業(yè)大學動物科技學院通過RAPD技術對健康水貂和患自咬癥水貂之間基因的差異進行了深入的研究，從設計的大量隨機引物中篩選出擴增片段差異明顯的引物。初期研究中所作的引物S103（序列為AGACGTCCAC），在健康和患病水貂中擴增出的特異性片段可初步作為區(qū)分健康和患病水貂群體的分子遺傳標記［28］。

后續(xù)實驗中得到SA-500和SHA-400這2段序列擴增的片段在健康水貂和患病水貂中差異較明顯，其中SA-500序列與肌球蛋白MYO3A的功能基因具有70%的相似性，MYO3A是肌球蛋白的一個新基因，功能和作用機理尚不清楚，但是該家族的其他異形體在一系列生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用［29］，據(jù)此筆者提出設想：檢測MYO3A基因在健康水貂和患病水貂中存在的差異，若差異顯著，或許會成為區(qū)分兩類水貂的目的基因；關于SHA-40基因，并沒有發(fā)現(xiàn)其與任何功能性基因具有相似性，但是該特異性條帶在自咬水貂中的擴增比率高達82.5%，與其在健康水貂中22.5%的比率具有極顯著的差異，因此RAPD標記的SHA-400已成功轉化為顯性的SCAR標記并可作為初步區(qū)分健康和患病水貂群體的分子遺傳標記［29］，但是此實驗只能得出區(qū)分的遺傳標記，并不能說明是因為患病所以導致差異顯著還是因為差異顯著才導致患病，這2者之間的因果關系并沒有確定。因此筆者設想：選1批健康表型優(yōu)良的水貂，采用SHA-400引物，對所有水貂使用該引物進行片段擴增，預期有2種結果：（1）無明顯差異，結果說明該基因的差異發(fā)生在自咬之后，自咬是因，差異是果；（2）差異同上文得出顯著差別不大，結果說明片段差異存在于自咬發(fā)生之前，SHA-400這段基因與毛皮動物自咬癥發(fā)生有聯(lián)系。若是第2種結果，根據(jù)得出的差異數(shù)據(jù)進行分組—自咬易感組和自咬抗性組，對2組水貂進行自咬誘導，觀察自咬癥發(fā)生率，進而探討采用的片段基因與自咬癥之間的關系。

該研究小組又對健康北極狐和患自咬癥北極狐個體進行尾分析法研究，同樣采取RAPD技術，從隨機擴增的引物中得出A15（序列為GGTTCGGAA）能夠很好的區(qū)分健康和患病個體［30］。但是，尾分析法是研究性狀表型位于2個極端的個體基因型標記，也就是從表型差異去推測基因型差異，其中極端表型的中間性狀不參與對比，而且所選取的極端表型個體數(shù)量少。因此，尾分析法并不能代替遺傳上的真正差異。上述3個RAPD分析實驗都只是從實驗室得來的數(shù)據(jù)，還沒有用于實踐中對健康和患病動物的區(qū)分，目前其實用性還沒有得到有效證實。

綜上所述，關于毛皮動物自咬癥的病因，國內研究比較熱的2種觀點是脂質過氧化和遺傳因素，但是，該病因仍無定論。目前看來，由多種因素共同作用引發(fā)的可能性更大一些。但因為該病造成的經(jīng)濟損失嚴重，在未確認病因對因治療之前，我們要做好對癥治療，盡量減少動物應激、加強飼養(yǎng)管理、改善籠養(yǎng)環(huán)境等，以期降低發(fā)病率，減少該行業(yè)的經(jīng)濟損失。

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