MIP-1α與MMP-9在免疫炎癥反應(yīng)中作用及其關(guān)系研究進(jìn)展

孫鑫波 劉朝東 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016)

巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(MIP-1α)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)作為炎癥介質(zhì)之一，參與多種疾病的發(fā)展過程，如炎癥反應(yīng)、免疫炎癥相關(guān)疾病、腫瘤等。同時MMP-9可能受到MIP-1α及其受體的調(diào)節(jié)，最近研究證明MIP-1α和MMP-9同時也參與慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)病過程。本文主要就MIP-1α和MMP-9的生物學(xué)功能、相互關(guān)系及在免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)疾病中作用做以綜述。

1 MIP-1α

MIP-1α(Macrophage Inflammatory Protein-1 Alpha，MIP-1α)屬于CC亞類，蛋白分子量為8 kD。由位于11號染色體上的3個外顯子和2個內(nèi)含子構(gòu)成的基因編碼。

1．1 MIP-1α的生物學(xué)功能 MIP-1α與受體結(jié)合后通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)發(fā)生瀑布樣活動，很快引起大量靶細(xì)胞功能活動，包括趨化性、細(xì)胞脫顆粒、吞噬作用及調(diào)節(jié)合成等。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活動由G蛋白復(fù)合體開始，其引起自身分解為Gα和 Gβγ亞單位。Gα誘導(dǎo)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)路徑活化作用，Gβγ亞單位激活蛋白激酶C(PKC)并且誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致PKC同工酶激活。MIP-1α的主要生物作用包括:①MIP-1α管理急性及慢性炎癥反應(yīng)主要是通過招募促炎性細(xì)胞到達(dá)病變部位。其對于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、NK細(xì)胞，由循環(huán)進(jìn)入炎癥組織非常重要。最新研究顯示唾液能夠抑制MIP-1α對樹突狀細(xì)胞的遷移趨化作用［1］。MIP-1α激活 CCR1(CC chemokine receptor 1)和CCR5(CC chemokine receptor 5)導(dǎo)致Ca2+釋放，進(jìn)而上調(diào)激活標(biāo)記及釋放白三烯C4、花生四烯酸、組胺等促炎性介質(zhì)，MIP-1α還能夠誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒。②MIP-1α通過調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞的分化參與免疫反應(yīng)。MIP-1α主要趨化CD8+T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)主要趨化CD4+淋巴細(xì)胞。③增強內(nèi)皮細(xì)胞某些選擇素的表達(dá)。最近發(fā)現(xiàn)高糖處理的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MIP-1α能夠通過旁分泌機制影響表達(dá)E-選擇素的內(nèi)皮細(xì)胞，增加其表達(dá)和分泌E-選擇素。這一過程則是通過細(xì)胞內(nèi)信號JNK(c-Jun N-terminal kinases)通路、P38MAPK(Mitogen-activated protein kinases)通路、核轉(zhuǎn)錄因子-B(Nuclear factor kappa-B，NF-κB)及活性蛋白 1(Activator protein-1，AP-1)調(diào)節(jié)的［2］。④能夠增強單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞表面粘附分子及整合素的表達(dá)，加強這類細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，有利于其由血循環(huán)進(jìn)入局部炎癥部位。⑤誘導(dǎo)NK細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)，通過γ-干擾素起到抗病毒作用［3］。⑥MIP-1α 也能夠誘導(dǎo)TNF-α、IL-1、IL-6 等炎性介質(zhì)的生產(chǎn)。這說明MIP-1α在炎癥因子網(wǎng)絡(luò)中具有重要作用，阻斷其表達(dá)可能有助于切斷炎癥反應(yīng)中炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。

1．2 MIP-1α在免疫炎癥損傷中作用 在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中 MIP-1α表達(dá)明顯升高，給予抗MIP-1α抗體后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)單核細(xì)胞積累明顯減少，CCR1基因敲出小鼠與野生型小鼠對比，疾病發(fā)生率明顯降低，而且中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥明顯減輕。采用CCR1拮抗劑BX 471作用于EAE呈現(xiàn)出劑量依賴性的臨床評分降低，然而CCR1拮抗劑在進(jìn)入臨床二期試驗后便結(jié)束，因為 MRI顯示CCR1拮抗劑并沒有減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)新的炎癥損害［4］，可能與趨化因子系統(tǒng)高度復(fù)雜交錯，趨化因子受體及配體具有多功能性有關(guān)，因此很難找到一種單一的指標(biāo)對其拮抗以達(dá)到治療疾病的目的。

巨噬細(xì)胞在動脈管壁的累積從而增加MIP-1α和MIP-1β的水平，有助于炎癥反應(yīng)。高糖處理的巨噬細(xì)胞釋放大量MIP-1α和 1β，誘導(dǎo)激活NF-κB和AP-1，結(jié)果導(dǎo)致E-選擇素的轉(zhuǎn)錄激活、表達(dá)及分泌，而拮抗MIP-1α和1β后，人單核細(xì)胞-1粘附于高糖-巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基(HG-MCM)處理的內(nèi)皮細(xì)胞的能力明顯受到抑制［2］，這些在高血糖患者血管病變?nèi)缪装Y反應(yīng)過程起著重要作用。

Penna等［5］發(fā)現(xiàn)在Ⅲ型前列腺炎(Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS)患者M(jìn)IP-1α表達(dá)明顯升高，其中ⅢA與ⅢB組表達(dá)具有顯著差異，但ⅢB組與健康對照組比較表達(dá)無顯著差異。隨后Naresh等［6］報道在CP/CPPS患者前列腺液中ⅢA、ⅢB組MIP-1α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)表達(dá)水平與良性前列腺增生、健康對照組比較明顯升高，且ⅢB組與健康對照組比較差異具有顯著性，并且認(rèn)為MIP-1α和MCP-1可能成為診斷CP/CPPS的生物指標(biāo);最近Sugimoto等［7］研究非細(xì)菌性前列腺炎大鼠前列腺組織和尿液中細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)MIP-1α在前列腺組織及尿液中表達(dá)均升高，愛活尼通能夠明顯抑制前列腺組織中MIP-1α的表達(dá)。MIP-1α在Ⅲ型前列腺炎患者與健康對照組中表達(dá)變化情況仍存在一些分歧。Zhang等［8］發(fā)現(xiàn)將MIP-1α注入成年老鼠非紅腫后爪可產(chǎn)生異常觸痛，并且證實老鼠脊髓背根神經(jīng)感覺元存在功能性CCR5，MIP-1α能夠通過誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流和蛋白激酶C激活作用，增強瞬時電壓感受器陽離子通道V1陽性神經(jīng)元對辣椒素的反應(yīng)，這些提示MIP-1α可能參與Ⅲ型前列腺炎患者疼痛反應(yīng)。

2MMP-9

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinases-9，MMP-9)是一類Zn2+依賴性的中性蛋白酶家族，其主要功能是降解和再塑造細(xì)胞外基質(zhì)，維持細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡，參與人體許多病理和生理過程［9］

2．1 MMP-9的生物學(xué)功能 MMP-9底物多種多樣，包括明膠、彈性蛋白、Ⅳ型膠原、V型膠原和粘結(jié)蛋白、P物質(zhì)等，這與其蛋白結(jié)構(gòu)特點密不可分。它能夠劈開變性膠原和4型膠原，二者是基底膜的主要構(gòu)成部分，這一過程有助于淋巴細(xì)胞以及其他白細(xì)胞離開血液及淋巴循環(huán)進(jìn)入病變局部，利于炎癥反應(yīng)的發(fā)生。MMP-9還能夠劈開髓磷脂化合物，比如髓鞘堿性蛋白和2型明膠，導(dǎo)致殘余表位，而這些殘余表位能夠引起自身免疫［10］。

2．2 MMP-9在免疫炎癥相關(guān)疾病中作用 最近發(fā)現(xiàn)幾乎在所有炎癥性疾病中MMPs表達(dá)升高，從體外試驗到模擬人類疾病過程的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)MMPs具有多種功能，涉及到防護、損傷、炎癥及修復(fù)［11］。MMP-9通過調(diào)節(jié)物理屏障、管理炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子等，在炎癥組織形成趨化因子梯度變化，以控制白細(xì)胞運動到病變部位。

自身免疫性疾病包括多種病變狀態(tài)，涉及主要的細(xì)胞及免疫系統(tǒng)，MMP-9被認(rèn)為參與這種疾病狀態(tài)。例如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，滑膜是MMP-9的主要來源，謝建明等［12］報道MMP-9在單核巨噬細(xì)胞中表達(dá)也增加，并且TNF-α可上調(diào)單核巨噬細(xì)胞MMP-9的表達(dá)并使其活化，促進(jìn)炎性疾病中炎癥細(xì)胞的浸潤，參與RA患者軟骨及骨的侵蝕破壞。Kim等［13］研究報道在系統(tǒng)性硬化病(Systemic sclerosis，SSc)中MMP-9能夠通過破壞組織、產(chǎn)生炎癥信號或者招募炎癥細(xì)胞直接促發(fā)炎癥。但是MMP-9在自身免疫性疾病中的作用目前還不是很清楚，其可能是直接的因素，也可能是這種疾病狀態(tài)的附屬產(chǎn)物。MMP-9對于Ⅳ型膠原的降解，有利于系統(tǒng)免疫細(xì)胞及多種炎癥細(xì)胞進(jìn)入侵入病變局部，Lakatos等［14］研究MMP-9在淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(Lymphocytic colitis，LC)、膠原性結(jié)腸炎(Collagenous colitis，CC)及潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MMP-9在UC患者表達(dá)較LC、CC及正常對照組表達(dá)明顯升高，提示粘膜MMP-9表達(dá)升高與UC炎癥程度有明顯關(guān)系，升高的MMP-9對UC患者腸粘膜具有破壞作用。MMP-9在炎癥反應(yīng)過程中對組織破壞與重建起著重要作用［15，16］。在腸組織中MMP-9具有同樣的作用，但是MMP-2卻能夠保護腸組織免受損傷并且維持腸屏障功能［17］，其還參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等疾病過程。

Wilson等［18］研究發(fā)現(xiàn)在雌激素誘導(dǎo)小鼠慢性非細(xì)菌性前列腺炎組織中MMP-7、MMP-9表達(dá)及活性增高，表明MMP-7、MM-9參與前列腺炎的發(fā)病機理，其涉及到細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，作為對炎癥趨化因子的反應(yīng)，MMP-9促進(jìn)白細(xì)胞由循環(huán)進(jìn)入組織間隙。給予雄激素處理，炎癥范圍大幅度縮小，MMP-9活性明顯降低。IL-1、IL-2、TNF-α、NF-κb 等作為重要的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與Ⅲ型前列腺炎炎癥反應(yīng)過程，它們與MMP-9之間相互作用從而加重炎癥反應(yīng)。TNF-α在神經(jīng)損傷中具有重要作用，比如招募巨噬細(xì)胞，這一作用受到MMP-9調(diào)節(jié)。Chattopadhyay等［19］報道將 IL-1β、TNF-α 及 NGF 蛋白注入小鼠正常坐骨神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)MMP-9表達(dá)明顯升高，其可以作為細(xì)胞因子調(diào)節(jié)介質(zhì)來調(diào)節(jié)神經(jīng)痛。大鼠自發(fā)性前列腺炎主要有淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞構(gòu)成，同時伴有神經(jīng)纖維密度增加及纖維周圍肥大細(xì)胞脫顆粒，肥大細(xì)胞釋放的疼痛化合物影響感覺神經(jīng)纖維涉及到盆腔疼痛。另外肥大細(xì)胞蛋白酶能夠活化白細(xì)胞釋放的MMPs和其他蛋白酶，結(jié)果也導(dǎo)致局部細(xì)胞外基質(zhì)及神經(jīng)纖維末梢的損害，而抑制MMP-9或者敲出MMP-9能夠減弱神經(jīng)痛［20］。

3MMP-9與MIP-1α的關(guān)系

Zozulya等［21］研究證實神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中MMP-9主要涉及破壞血腦屏障并且調(diào)節(jié)細(xì)胞浸潤，單純MIP-1α處理并不能夠誘導(dǎo)DC細(xì)胞遷移，而MIP-1α誘導(dǎo)的DC細(xì)胞穿透大腦毛細(xì)血管單層內(nèi)皮細(xì)胞的作用能夠被MMP抑制劑GM6001所抑制，這些提示MIP-1α存在時DC細(xì)胞穿過血腦屏障單層內(nèi)皮細(xì)胞增多，在一定程度上依賴于MMP(主要為MMP-9)。Yang等［22］研究小鼠肝癌模型，發(fā)現(xiàn) MMP-9、MIP-1α及其受體CCR1在二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的鼠肝癌模型及乙型肝炎病毒誘導(dǎo)的鼠肝癌模型中表達(dá)均升高。同時他們檢測CCR1和MIP-1α敲出小鼠肝癌模型MMP-9表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)MMP-9基因表達(dá)較野生對照組表達(dá)明顯減少，此外表達(dá)MMP-9細(xì)胞數(shù)量也明顯減少，說明CCR1和MIP-1α能夠調(diào)節(jié)MMP-9的表達(dá)。隨后吳俁等［23］研究MIP-1α及其受體 CCR1、CCR5對 MMP9表達(dá)的影響。構(gòu)建小鼠無菌性腹膜炎癥模型，發(fā)現(xiàn)MIP-1α敲除、CCR1敲除、CCR5敲除小鼠的炎性巨噬細(xì)胞MMP-9表達(dá)明顯低于野生型小鼠，MIP-1α敲除和CCR5敲除小鼠中性粒細(xì)胞的MMP-9表達(dá)明顯低于野生型小鼠，而CCR1敲除小鼠的中性粒細(xì)胞MMP-9表達(dá)高于野生型小鼠，說明在炎癥反應(yīng)過程中，MIP-1α及其受體CCR1、CCR5也能夠影響MMP9的表達(dá)。Ness等［24］研究表明CCR1介導(dǎo)的信號通路能夠激活多種細(xì)胞的 NF-κB，而活化的 NF-κB能夠誘導(dǎo)MMP-9基因的表達(dá)［25］，提示 MIP-1α-CCR1 軸可能通過NF-κB通路對MMP-9的表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，但是MIP-1α及其受體 CCR1、CCR5通過NF-κB通路影響MMP-9表達(dá)的具體機制有待進(jìn)一步研究，同時是否存在其他調(diào)節(jié)通路以及如何作用值得進(jìn)一步做出探討。而Heilpern等［26］研究報道伯氏螺旋體(B．burgdorferi)感染的MMP-9基因敲出小鼠與野生型小鼠比較，MIP-1α轉(zhuǎn)錄水平差異無顯著性，說明MMP-9在協(xié)調(diào)伯氏螺旋體感染引起的固有免疫反應(yīng)中起著獨立而重要的作用。Dobaczewski等［27］研究報道小鼠心肌梗死模型中MIP-1α及其受體CCR5表達(dá)具有明顯變化，幾乎40%的單核細(xì)胞表達(dá)CCR5。CCR5基因敲除小鼠與正常小鼠心肌梗死模型相比，MIP-1α表達(dá)量卻明顯升高，MMP9的表達(dá)及活性也明顯升高，并且炎癥反應(yīng)加重，其與基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑減少以及MMP-2、MMP-9活性增加有關(guān)，結(jié)果導(dǎo)致心臟增大。

不僅如此，MMP9和多種細(xì)胞因子間存在聯(lián)系，如Tse等［28］發(fā)現(xiàn)木蘭醇能夠抑制抑制性蛋白κB(Inhibitor-κB，I-κB)介導(dǎo)的 NF-κB 激活通路，進(jìn)而明顯降低MMP-9等促炎性基因的表達(dá)。這些均提示，NF-κB等位點在炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)時發(fā)揮著重要作用;多種炎癥介質(zhì)如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10等和MMP-9及MIP-1α相互作用形成復(fù)雜炎癥網(wǎng)絡(luò)，MMP-9及MIP-1α可能起到核心調(diào)節(jié)作用，而這些因子又參與慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)生。因此在CP/CPPS患者M(jìn)MP-9和MIP-1α是否起著重要的調(diào)節(jié)作用，通過何種方式作用值得做出探討，有助于揭示兩者在Ⅲ型前列腺炎發(fā)病中的作用機制，為Ⅲ型前列腺炎診斷及治療提供有價值的幫助。

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