子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)病因學研究進展＊

沈春暉，張婷婷，曹 陽

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院婦科，上海 200437)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是指子宮內(nèi)膜腺體及間質細胞生長在子宮體腔以外的部位，最常發(fā)生于卵巢，形成卵巢子宮內(nèi)膜異位癥(OEM，俗稱卵巢巧克力囊腫)，是一種常見的雌激素依賴性和自身免疫反應性疾病。EMs在臨床上以痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛、月經(jīng)不調和不孕為主要表現(xiàn)，育齡婦女中發(fā)病率為5% ～10%［1］，80%有明顯痛經(jīng)，50%合并不孕，惡變率為1.0%［2］，且有逐年上升和年輕化趨勢。子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)雖然是一種良性疾病，但其性質與惡性腫瘤相似，具有浸潤、種植生長、破壞周圍組織、遠處轉移和極易復發(fā)的特點，故有“良性癌”之稱。目前對于該病的發(fā)病機理尚無定論，故治療困難、療效差，復發(fā)率達57.1%［2］，是目前困擾婦科醫(yī)生的世界性難題之一。

目前醫(yī)學界對EMs發(fā)病機制尚不明確，普遍認為該病是由多種病因造成，且病變廣泛、形態(tài)多樣，具有惡性腫瘤生物學行為。1885年，Von Rokitansky首次提出該病。1921年Sampson提出經(jīng)血逆流種植學說，但卻無法解釋為何90%育齡婦女均見經(jīng)血逆流，而患子宮內(nèi)異癥的卻只有10% ～15%。此后，又有學者分別提出上皮化生學說、遠處轉移學說、苗勒管殘跡等學說，以及遺傳、免疫、激素等因素在發(fā)病中的作用。中醫(yī)學具有“未病先防”與“既病防變”的防治優(yōu)勢，并將 EMs歸屬為“痛經(jīng)”、“癥瘕”、“月經(jīng)失調”和“不孕”等范疇，進行了大量的臨床和實驗研究，不但取得顯著療效，而且對 EMs的病因病機研究逐漸深入。因此，深入研究EMs的現(xiàn)代醫(yī)學與中醫(yī)學的病因學、發(fā)病機制及致病相關因素，對于本病的早期防治具有重要意義，也有助于發(fā)揮中醫(yī)“治未病”的優(yōu)勢。本文就近5年間關于EMs病因病機的中西醫(yī)學研究進展作一綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學的病因研究

1.1 病因病機

1.1.1 在位內(nèi)膜決定論 郎景和課題組［3］認為，內(nèi)異癥內(nèi)膜細胞必須通過腹水、腹腔細胞和腹膜細胞外基質三道防線，完成黏附、侵襲、血管形成“3A”發(fā)病模式。內(nèi)異癥和非內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜分子及生物學特質存在差異，這些差異之源乃是基因差異，是內(nèi)異癥患者與非內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜的根本差異。基因質譜表達分析已經(jīng)證實，內(nèi)異癥患者和非內(nèi)異癥患者在位子宮內(nèi)膜組織和內(nèi)膜內(nèi)皮細胞基因表達的差異。而在位內(nèi)膜本質的差異決定內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜的“3A”能力明顯增強，臨床易感性增強。

1.1.2 干細胞 隨著干細胞研究不斷深入，多項研究證明存在子宮內(nèi)膜干細胞，而子宮內(nèi)膜干細胞的異常分化增殖可能導致EMs的發(fā)生。郎景和課題組［4］新近開始研究在位內(nèi)膜干細胞在內(nèi)異癥起因中的作用。結果顯示，在位子宮內(nèi)膜和異位內(nèi)膜均具有單克隆特性，佐證了內(nèi)異癥的干細胞起源假說。通過進一步的研究或許可以認為，在位內(nèi)膜干細胞的微環(huán)境發(fā)生病理改變，最終導致本應錨定于基底層的干細胞發(fā)生異常脫落，進而播散、種植、生長并導致內(nèi)異癥病灶的形成。

1.1.3 免疫學 由于EMs是一種自身免疫反應性疾病，EMs免疫學發(fā)病學說越來越受到重視［5］。免疫學說認為，免疫反應紊亂是內(nèi)膜損害的源頭，并使這種損害的持續(xù)存在。EMs的免疫學發(fā)病因素，包括多種細胞因子、生長因子等，與EMs發(fā)病關系密切。

李越華等［6］探討了小鼠單克隆非特異性抑制因子-β(MNSF-β)在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制中的作用。方法是選取24例經(jīng)病理證實為子宮內(nèi)膜異位癥的異位內(nèi)膜標本為實驗組，以14例非子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜標本為對照組。采用逆轉錄原聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法，研究MNSF-β在內(nèi)異癥患者異位和非內(nèi)異癥患者在位子宮內(nèi)膜組織中的表達。并對子宮內(nèi)膜異位癥患者異位內(nèi)膜中MNSF-β表達水平與內(nèi)異癥嚴重程度及月經(jīng)周期進行相關性分析。結果顯示，實驗組異位內(nèi)膜中MNSF-β表達相對水平明顯低于對照組在位內(nèi)膜;實驗組的異位內(nèi)膜MNSF-β水平，中、重度組與輕度組的差別有顯著性實驗組異位內(nèi)膜增殖期、分泌期與對照組在位內(nèi)膜增殖期、分泌期在位內(nèi)膜分別比較均有統(tǒng)計學差異。由此認為MNSF-β表達降低與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展有著密切關系。

章君華等［7］通過檢測 Toll樣受體 4(TLR4)在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜中的表達情況，探討了TLR4在EMs發(fā)病中的作用。選擇EMs異位內(nèi)膜組45例和EMs在位內(nèi)膜組32例，32例非EMs患者子宮內(nèi)膜組織為對照組。采用免疫組織化學二步法檢測各組內(nèi)膜組織中 TLR4的表達情況，以及 TLR4在EMs不同臨床分期的異位內(nèi)膜組織中的表達，做半定量分析后進行組間比較。結果EMs患者異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及對照組子宮內(nèi)膜中，TLR4蛋白均有不同程度表達，主要表達于子宮內(nèi)膜腺上皮和腔上皮。TLR4蛋白在EMs患者異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜的表達均低于對照組子宮內(nèi)膜，差異均有統(tǒng)計學意義(均 P＜0.01)，但在異位內(nèi)膜中表達要高于在位內(nèi)膜的表達，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。結論認為，EMs患者在位和異位內(nèi)膜組織中的TLR4表達下降，但在異位內(nèi)膜表達高于在位內(nèi)膜，TLR4可能參與了EMs的發(fā)生、發(fā)展。

NF-κB［8］在 EMs患者在位及異位內(nèi)膜中有異常高表達，而在正常子宮內(nèi)膜組織中有微弱表達;NF-κB表達無月經(jīng)周期性改變且主要在 EMs的早、中期參與作用。這些結果都提示NF-κB在EMs發(fā)病機制中有重要作用，但具體參與和調節(jié)機制尚待進一步研究。樹突狀細胞(DC)是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的抗原提呈細胞，是體內(nèi)介導先天性及獲得性免疫反應發(fā)生的重要細胞之一。EMs患者體內(nèi)DC數(shù)量變化及功能改變引起免疫反應出現(xiàn)異常或缺陷，進而導致異位病灶發(fā)生發(fā)展。研究［9］發(fā)現(xiàn)，DC在異位和在位內(nèi)膜及腹腔液中數(shù)量均發(fā)生變化，且其功能除抗原提呈能力改變外，還具有促血管和神經(jīng)生成作用。DC的各種變化在異位子宮內(nèi)膜細胞黏附、種植、蔓延發(fā)展及免疫耐受的過程中發(fā)揮著重要作用。

此外，胰島素樣生長因子-I(IGF-I)作為一種多功能細胞增殖調控因子，具有促進多種細胞增殖、分化的作用，與EMs的關系備受國內(nèi)外學者的關注。IGF-I可能在異位內(nèi)膜的生長、維持中起重要的作用，可能是異位子宮內(nèi)膜生長和維持的必要條件。瘦素可能通過上調炎性免疫反應，并與各種細胞因子相互作用、相互影響形成網(wǎng)絡結構，共同促進EMs的發(fā)生發(fā)展。

1.1.4 遺傳學 針對該病的遺傳特性，Claire等［10］對加利福尼亞的教師進行了 EMs病例調查，研究包含了229例子宮內(nèi)膜異位癥患者，和同年齡段的43493例非子宮內(nèi)膜異位癥教師作為對照。結果顯示，EMs與母親和姐妹EMs患病史或者不育史有顯著相關性。國內(nèi)的唐莉等［11］調查了確診的EMs患者101例和對照組105例家屬中 EMs的發(fā)生率，研究發(fā)現(xiàn)異位癥患者有家族史的比例達到10.89%，明顯高于對照組的1.9%，有異位癥家族史者發(fā)生異位癥的相對危險為對照組的5.7倍，而且主要發(fā)生在一級親屬如姐妹和母女中，由此提示對有EMs家族史的育齡婦女應該早作檢查并采取防御措施。

1.1.5 細菌感染 Kodati等［12］的研究首次提示志賀氏菌感染在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中的可能起到重要作用。并對手術切除下來的子宮內(nèi)膜異位癥病理組織的DNA進行了BLAST相似性比較分析，發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜組織中存在特異性基因表達片段，該片段序列與志賀氏菌DNA片段序列同族，由此合理推斷志賀氏菌感染可能是子宮內(nèi)膜異位癥的病理因素;該假說進一步發(fā)現(xiàn)志賀氏菌導致的感染、潰瘍、出血、組織損傷和纖維化等病理癥狀與子宮內(nèi)膜異位癥的病理癥狀非常類似，從而推斷志賀氏菌對直腸的侵襲最終感染到子宮背面的直腸子宮陷窩(道格拉斯陷窩)，而該處恰恰是早期子宮內(nèi)膜異位癥的最常見部位。故Kodati認為，志賀氏菌或類志賀氏菌的生物感染可能引發(fā)盆腔內(nèi)腹膜組織的免疫學變化，導致子宮內(nèi)膜異位癥，其后病理組織在性激素和血管生成素的作用下在異位組織種植并生長。

1.2 致病因素

1.2.1 機體及社會因素 近5年來，國內(nèi)專家多采用回顧性分析和相關因素分析法對子宮內(nèi)膜異位癥的相關發(fā)病因素進行研究。

如程慕溪等［13］采用回顧性病例對照研究方法，分析了97例確診的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和作為對照組的53例確診為其他附件良性囊腫的患者，發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥與腦力勞動、喜食辛辣、月經(jīng)量多、痛經(jīng)史、經(jīng)期運動、通液術、不良情緒、A型血相關。孫詠梅等［14］使用問卷調查了76例EMs患者及84例對照組非 EMs的其他患者，發(fā)現(xiàn)盆腔 EMs的發(fā)病與腦力勞動、原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)以及人工流產(chǎn)次數(shù)增加(≥2次)有關聯(lián)。

林津等［15］對86例卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者和90例良性附件包塊患者進行了回顧性病例對照分析，認為月經(jīng)周期長和產(chǎn)次多使卵巢子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的危險性降低;原發(fā)性痛經(jīng)、結婚年齡晚和血型A使卵巢子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的危險性增高。晚婚(＞27歲)是早婚(＜21歲)內(nèi)異癥發(fā)生率的20倍。彭玲［16］使用回顧性病例對照研究方法對70例確診EMs患者的病案資料進行分析，發(fā)現(xiàn)行經(jīng)天數(shù)過長(＞7d)、經(jīng)量過多以及痛經(jīng)癥狀與內(nèi)異癥發(fā)生率升高有相關性。

有關研究也提示，子宮內(nèi)膜異位癥與初次月經(jīng)的關系。Susan等［17］對澳大利亞268例經(jīng)手術確診的EMs患者和244例對照組婦女進行調查研究發(fā)現(xiàn)，EMs風險隨著初始月經(jīng)年齡的延后而下降，而與早期痛經(jīng)史呈正相關。此外，妊娠次數(shù)及生產(chǎn)次數(shù)越多，內(nèi)異癥的發(fā)生率越低。

1.2.2 環(huán)境污染 隨著對于環(huán)境問題的日益關注，環(huán)境污染對子宮內(nèi)膜異位癥的影響越來越引起醫(yī)學界的重視，相關研究成果也較多。Porpora等［18］對158名羅馬婦女的血清樣本(其中78名為對照組)進行了研究，結果顯示血清中多氯聯(lián)苯(PCB)和 2，2-雙(4-氯苯基)-1，1，1-二氯乙烯(p，p'-DDE)的濃度與子宮內(nèi)膜異位癥的患病風險有協(xié)同關系。Weive等［19］根據(jù)1999～2004年期間的3次美國健康與營養(yǎng)普查(NHANES)的結果，對1227名20～54歲之間的子宮內(nèi)膜異位癥患者進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸一丁酯(MBP)與子宮內(nèi)膜異位癥有正向關聯(lián)。Maureen等［20］對100例18～40歲EMS患者的血液組織進行分析，提示有機氯殺蟲劑等芳香族殺真菌劑可能與罹患子宮內(nèi)膜異位癥有關。經(jīng)查相關資料可以了解到，以上化學污染物質多源于石油化工產(chǎn)品，多應用于化工、電力、電子行業(yè)，如果對于相關產(chǎn)品處置不當，這些污染物質可以進入水系或者空氣中，其濃度通過魚類等水生物的富集作用以及空氣沉積得以成千上萬倍地提高，最終通過飲食或者呼吸而進入人體，嚴重影響婦女的生育系統(tǒng)。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學的病因研究

2.1 血瘀

中醫(yī)無“子宮內(nèi)膜異位癥”之病名，近年來的中醫(yī)論文多從“痛經(jīng)”、“不孕”、“癥瘕”、“月經(jīng)不調”、“逆經(jīng)痛”等角度探討，其核心病機為“血瘀”，又與痰及肝、脾、腎功能失調密切相關。1990年中國中西醫(yī)結合學會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會的第三屆學術會議將EMs中醫(yī)診斷標準修訂為“血瘀證”，至此“瘀血內(nèi)?！弊鳛樽訉m內(nèi)膜異位癥的基本病因病機得到中醫(yī)界的廣泛認可，近年發(fā)表的中醫(yī)論文基本上都同意這一觀點，并在具體證型上各有發(fā)揮。

任志珍等［21］總結中醫(yī)病因學方面的論述主要來自于《金匱要略方論·婦人雜病脈證并治》、《古方匯精》、《諸病源候論·婦人雜病諸候》、《景岳全書·婦人規(guī)》、《竹林婦科證治》、《嚴氏濟生方·婦人門·血瘕證治》、《古今醫(yī)鑒·求嗣》等，并認為其病位在沖任、胞宮，變化在氣血，故凡能引起沖任、胞宮氣血運行不暢或失于濡潤的因素，均可導致該病的發(fā)生。病因分虛實兩端，虛者包括血虛、氣虛、臟腑虛弱等，實者包括飲食不節(jié)、房勞不慎、情志因素、外邪侵襲等，病機則均離不開“瘀血阻滯胞宮、沖任”的病機特點?！梆鲅笔钱a(chǎn)生此病癥狀和體征的關鍵，亦是其病理實質。瘀血阻滯是子宮內(nèi)膜異位癥的基本病機，或氣滯血瘀，或寒凝血瘀，或痰濕壅滯，或氣血虛弱等。

楊鑒冰等［22］從“血瘀”的形成機理入手，認為氣滯、氣虛、寒濕、濕熱、痰結、腎虛和手術等為子宮內(nèi)膜異位癥形成的主要病機，而究其病因則有情志內(nèi)傷所導致的肝氣郁結，先天不足、后天失養(yǎng)、多產(chǎn)墮胎導致的氣虛運血乏力，經(jīng)期受寒、過食生冷所導致的寒濕凝滯，素體濕熱所導致的瘀阻經(jīng)脈，多次外感濕邪所導致的水濕停聚，先天不足、后天失養(yǎng)所導致的腎虛瘀阻，還有手術所致的離經(jīng)之血阻滯脈絡。周娜等［23］認為，外感邪淫、內(nèi)傷七情、勞逸失度或外傷手術導致沖任受損、瘀血內(nèi)停的腎虛血瘀是EMs的主要病因病機。常青蕓等［24］認為，瘀血是 EMS的基本病因病理，瘀血的形成與肝脾腎三臟的功能失調密切相關，在此基礎上造成寒凝、熱郁、濕熱和痰濕與瘀血互為因果，導致本病的發(fā)生。

2.2 腎虛

崔軼凡［25］等從微觀辨證的角度探討子宮內(nèi)膜異位癥EMS的病機，認為瘀血內(nèi)阻并不能完全概括EMS的病機，腎虛血瘀才是EMS最根本的病機。并討論了EMS患者體內(nèi)免疫失調狀態(tài)與腎虛血瘀證患者的免疫失調狀態(tài)的一致性，認為多種病因導致育齡期女性機體處于“腎虛”狀態(tài)，因“腎虛”而出現(xiàn)“瘀血”，瘀血隨月經(jīng)周期不斷蓄積，導致本病呈進行性加重的趨勢。EMS以腎虛為本，血瘀為標，屬本虛而標實。

2.3 伏邪致病

張?zhí)鞁龋?6］等認為，EMS的發(fā)病方式及致病特點與伏邪致病有許多相似之處。從伏邪理論的溯源及對子宮內(nèi)膜異位癥病因病機的探究，飲食不節(jié)、運化失職、勞逸失度、情志不遂則氣機失調，影響臟腑正常功能，均可使痰濕之邪內(nèi)生，內(nèi)伏日久而導致不孕、月經(jīng)不調等。所以，伏瘀、伏濕、伏痰、伏寒等邪氣的內(nèi)伏，伺機而發(fā)，是內(nèi)異癥的根本致病因素，而正氣與伏邪的關系及誘因存在與否是內(nèi)異癥發(fā)病的關鍵。

3 問題與展望

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學對EMs的病因學認識和各方面的研究成果較多，既有實驗機制研究，也有臨床大樣本量流行病學調查和多種統(tǒng)計方法的使用，為該病的預防提供了思路，但尚無定論。EMs中醫(yī)診斷標準“血瘀證”的確立，為內(nèi)異癥的中醫(yī)藥防治提供了基本的思路。近年來，雖然傳統(tǒng)中醫(yī)又有新的病因病機認識，但可看作“血瘀”病機的延伸與分型。目前EMs中醫(yī)病因病機的確立主要依賴于古籍研究或臨床經(jīng)驗，缺乏針對 EMs的中醫(yī)特色證候、體質研究及流行病學調查，很多對于EMs的病因學歸納似乎是依據(jù)臨床分型進行反向推導而成，科學性似嫌不足。

因此，深入有關 EMs的病因學研究，其中一個重要思路就是借助現(xiàn)代醫(yī)學的研究方法，開展中醫(yī)特色的EMs大樣本流行病學調查，通過科學的調查問卷和證候量表收集數(shù)據(jù)，經(jīng)過統(tǒng)計學處理與數(shù)據(jù)挖掘分析，就有可能發(fā)現(xiàn)該病發(fā)生發(fā)展的癥狀體征規(guī)律或者特異性致病因素。確定EMs發(fā)生發(fā)展的早期因素和規(guī)律，就有可能實施針對性的干預措施，如通過科普教育使青春期女性改變不良生活習慣，避免不良外部因素;針對有內(nèi)異癥家族史的育齡期婦女進行早期檢查，并采取積極的中醫(yī)藥手段來糾正亞健康狀態(tài)，治療EMs相關的早期癥狀，或許可以避免EMs的最終形成和發(fā)展。

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