膿毒癥的中醫(yī)藥研究近況

彭文波 指導(dǎo) 熊旭東

（1.上海市第六人民醫(yī)院，上海 200233；2.上海曙光醫(yī)院，上海 200021）

膿毒癥是由感染引起的嚴(yán)重臨床綜合征，具有全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）過程，1991年美國(guó)學(xué)者將膿毒癥定義為感染引起的SIRS，是燒創(chuàng)傷、休克等臨床危急重癥嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因。嚴(yán)格意義上來講，膿毒癥是在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中逐步認(rèn)識(shí)到的一個(gè)臨床綜合征，并非嚴(yán)格意義上的疾?。?］。目前，膿毒癥成為危重病急救醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)膿毒癥的研究在理論上已深入到分子生物和基因水平，但臨床上始終未有效的特異性治療，重癥死亡率仍居高不下，面對(duì)嚴(yán)峻的形勢(shì)，越來越多的學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)藥防治膿毒癥是今后研究的一個(gè)重要發(fā)展方向。筆者擬就膿毒癥的中醫(yī)藥相關(guān)研究作一梳理。

1 膿毒癥的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

王今達(dá)［2］認(rèn)為諸多急危重癥都與嚴(yán)重感染、出凝血機(jī)制障礙以及急性營(yíng)養(yǎng)衰竭有關(guān)，故將膿毒癥中醫(yī)病因病機(jī)概括為邪毒入侵，導(dǎo)致正邪交爭(zhēng)、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實(shí)。如出現(xiàn)熱毒熾盛，即為毒熱證；如出現(xiàn)敗血阻滯，即為瘀血證；如出現(xiàn)臟腑虛損、陰陽逆亂，即為急性虛證。并根據(jù)此病因病機(jī)，制定膿毒癥“三證三法”理論。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐漸深入和基于對(duì)中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論的研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥是導(dǎo)致急性呼吸衰竭發(fā)生的主要因素，提出膿毒癥、MODS辯證論治的第4證法“腑氣不通證一通里攻下法”，完善膿毒癥、MODS辨證論治的“四證四法”［3-4］。

劉清泉［5］認(rèn)為膿毒癥的辨證模式可以借鑒六經(jīng)辨證和衛(wèi)氣營(yíng)血辨證模式，經(jīng)營(yíng)血辨證是膿毒癥辨證的根本方法。膿毒癥發(fā)生的關(guān)鍵首先是正氣不足，其次是毒邪內(nèi)蘊(yùn)，“毒”乃廣義之毒，包括痰、瘀、火熱、濕濁等；再者是絡(luò)脈疲滯，氣血失運(yùn)，臟腑、四膚、百骸失于濡養(yǎng)。他認(rèn)為氣陰兩虛、陰陽脫是膿毒癥的病機(jī)之本，毒邪內(nèi)蘊(yùn)是膿毒癥的重要發(fā)病基礎(chǔ)，內(nèi)陷營(yíng)血是毒癥的主要病變層次，瘀滯絡(luò)脈是膿毒癥的重要病位，正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯是膿毒癥的主要病機(jī)變化。

有學(xué)者認(rèn)為毒邪互結(jié)是膿毒癥的主要病因基礎(chǔ)。”毒”在中醫(yī)理論中是一個(gè)非常重要的概念，《古書醫(yī)言》云“邪氣者毒也”、“邪盛謂之毒”，一般為毒是指有害于人體的外來致病因素。姜良鐸［6］認(rèn)為凡是對(duì)機(jī)體有不利影的因素，無論這種因素來源于外界或體內(nèi)，均統(tǒng)稱為毒，即在正常生命過程機(jī)體內(nèi)不存在的物質(zhì)，或原本適應(yīng)機(jī)體生命活動(dòng)的物質(zhì)超過了生命機(jī)體的需而對(duì)機(jī)體形成危害的，即是毒邪。膿毒癥發(fā)病往往是由外來毒邪誘發(fā)啟動(dòng)，致內(nèi)生毒邪大量蓄積，造成氣血運(yùn)行的失調(diào)和臟腑功能的紊亂，甚至發(fā)展成陰陽之氣驟然不相順接，氣機(jī)嚴(yán)重逆亂的危重急癥。正虛欲脫、陰陽離決是病情發(fā)展的必然趨勢(shì)。

也有學(xué)者趨向于傷寒理論與溫病學(xué)說相結(jié)合來研究膿毒癥［7-8］，認(rèn)為膿毒癥初期表現(xiàn)為太陽病、衛(wèi)分證，以非特異性臨床綜合征為特點(diǎn)進(jìn)展期主要表現(xiàn)為陽明病、少陽病、氣分證、營(yíng)分證、血分證，此期正邪交爭(zhēng)，邪盛正勝，是治療及搶救的關(guān)鍵時(shí)刻。膿毒癥休克、膿毒癥多臟器功能障礙綜合征主要表現(xiàn)為三陰病，太陰病突出了胃腸功能的障礙，少陰病突出了循環(huán)系統(tǒng)、腎臟功能的障礙，厥陰病突出了肝功能的障礙等，從而提出六經(jīng)辨證是膿毒癥辨證論治的基本辨證體系，衛(wèi)氣營(yíng)血是六經(jīng)辨證的補(bǔ)充和發(fā)展。

2 膿毒癥的治則治法研究

在膿毒癥的中醫(yī)藥研究中，依據(jù)膿毒癥的主要證候特點(diǎn)，運(yùn)用中醫(yī)經(jīng)典理論加以闡釋，中醫(yī)研究者們基本形成了對(duì)膿毒癥中醫(yī)病因病機(jī)的共識(shí)，即“正虛邪實(shí)”。在此基礎(chǔ)上，各家又依據(jù)中醫(yī)理論結(jié)合各自對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)，形成了一些辨證體系，但這些辨證體系都是圍繞膿毒癥的基本病機(jī)，只是強(qiáng)調(diào)了疾病不同階段、不同層次的主要矛盾，總不外乎熱毒、血瘀、正虛等，故臨床上治療膿毒癥治法大致可歸納為清熱解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本等。

2.1 清熱解毒 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒索是膿毒癥的主要致病因子，炎癥介質(zhì)在膿毒癥發(fā)病過程中起著重要作用。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，熱毒清、熱毒平、清瘟敗毒飲、黃連解毒湯等清熱解毒的方藥均具有拮抗內(nèi)毒素的作用。與內(nèi)毒素拮抗劑和抗內(nèi)毒素單克隆抗體相比，中藥不僅可以通過對(duì)內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)的直接破壞使其生物學(xué)活性及免疫源性減弱或消失，還可以通過增強(qiáng)機(jī)體免疫吞噬能力來提高對(duì)內(nèi)毒素的清除能力；同時(shí)可拮抗多種炎性介質(zhì)，從而減輕器官的損傷程度，具有更為廣闊的研究和開發(fā)前景。郭曉剛等［9］應(yīng)用清瘟敗毒飲中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥，能顯著改善患者的臨床癥狀、調(diào)節(jié)促炎/抗炎平衡、調(diào)節(jié)免疫、糾正免疫功能紊亂、保護(hù)各器官系統(tǒng)功能等作用。梁勇等［10］在膿毒癥病程發(fā)展中早期使用加味涼隔散不僅能抑制過度炎癥反應(yīng)，減少血小板活化，同時(shí)又能有效緩解患者的凝血功能紊亂，從而阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、血小板活化、凝血級(jí)聯(lián)的惡性循環(huán)，防治膿毒癥的進(jìn)一步惡化。吳艷春等［11］應(yīng)用解毒益氣活血方（青蒿、黃芩、大黃、生曬參、枳實(shí)、桃仁、王不留行等）治療膿毒癥，發(fā)現(xiàn)該方能降低嚴(yán)重膿毒癥患者促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和抗炎癥細(xì)胞因子IL-10水平，維持機(jī)體促炎-抗炎反應(yīng)處于低水平平衡狀態(tài)，同時(shí)上調(diào)CD14、單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)水平，改善免疫功能，緩解病情，降低病死率。

2.2 活血化瘀 血瘀證是膿毒癥、MODS的主要證型，膿毒癥時(shí)被激活的中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附、滲出，并滯留于組織或器官，釋放炎性因子，引起組織和器官炎癥損傷，同時(shí)內(nèi)皮損傷啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，微循環(huán)血栓形成、組織低灌注，出現(xiàn)膿毒癥休克。王今達(dá)教授以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，反復(fù)精煉研制出靜脈制劑血必凈，廣泛應(yīng)用于危急重癥。臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)血必凈注射液具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪的作用，可以拮抗內(nèi)毒素，并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)的失控釋放，與抗生素并用治療膿毒癥，產(chǎn)生了較好的臨床療效［12－14］。 吳祖煌等［15］研究表明，丹紅注射液能抑制血小板聚集，降低血液黏度，緩解血液的高凝狀態(tài)，減少血栓（尤其是微血栓）形成，能改善血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)和降低D-二聚體水平，從而起到抗凝、溶解血栓、降低血液黏度和改善局部微循環(huán)等作用，有利于改善膿毒癥后組織器官缺血缺氧性改變和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對(duì)防治燒傷創(chuàng)面進(jìn)行性加深有一定作用。林琳等［16］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用祛毒活血方（三七、大黃）結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法對(duì)膿毒癥患者TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10過度表達(dá)有抑制作用，同時(shí)有效改善膿毒癥患者的臨床癥狀，具有良好的臨床效果。

2.3 通里攻下 在嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、外科大手術(shù)、缺血-再灌注損傷等情況下，胃腸道的通透性增強(qiáng)，原居于腸道的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，大量或持續(xù)的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，相繼作用于各靶器官，使多個(gè)臟器出現(xiàn)功能不全或衰竭，導(dǎo)致MODS的發(fā)生。病理上與《傷寒論》中的陽明腑實(shí)證相符，故臨床上通里攻下法在膿毒癥中亦占有重要地位。通里攻下法是蕩滌腸胃、攻實(shí)祛瘀、瀉熱逐邪的一種治療方法。凡邪在胃腸、燥濕內(nèi)結(jié)、邪熱相搏以及痰飲、寒積、瘀血、宿食等邪實(shí)之癥，皆可使用。大承氣湯為通里攻下峻劑，越來越多的研究結(jié)果認(rèn)為［17-19］，大承氣湯以及大承氣湯制劑可以加速體內(nèi)各種毒物的排泄，通過改善微循環(huán)、降低血管通透性、增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制內(nèi)、外源性內(nèi)毒素的吸收、降解，滅活血液循環(huán)和消化道中的內(nèi)毒素，從而減輕內(nèi)毒素所致腸系膜屏障的損傷和破壞，而且能夠抑制腸道細(xì)菌移居于肝臟、脾臟、腸系膜淋巴結(jié)，對(duì)于腸源性感染以及腸源性內(nèi)毒素血癥具有顯著的治療作用。余丹鳳等［20］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加中藥大承氣湯鼻飼聯(lián)合治療行機(jī)械通氣嚴(yán)重膿毒癥患者38例，研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯用于膿毒癥的治療可減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能。同時(shí)還具有抑制血清內(nèi)毒素，降低炎性細(xì)胞因子，有雙向免疫調(diào)節(jié)和抗菌作用［21］。

2.4 扶正固本 內(nèi)毒素血癥在病機(jī)上屬“正虛邪實(shí)”，所以治療原則應(yīng)是“扶正”和“祛邪”并舉，單純對(duì)抗性治療只能解決“祛邪”的問題，不能忽視屬于“扶正”的保護(hù)性治療的重要性。臨床研究常用補(bǔ)益劑主要為參附注射液、參麥注射液以及生脈注射液等。實(shí)驗(yàn)表明，生脈類制劑可直接減輕內(nèi)毒素血癥的內(nèi)毒素水平，不僅可減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，而且也阻斷了炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素本身對(duì)iNOs表達(dá)的誘導(dǎo)及NO的超量產(chǎn)生，在保護(hù)機(jī)體免受NO損傷方面具有多重作用。通過抑制NO水平和iNOs活性，對(duì)LPS誘導(dǎo)的ALI也具有保護(hù)作用。張寧等［22］選用參附注射液與西醫(yī)常規(guī)治療相結(jié)合的方法干預(yù)膿毒癥，通過研究表明，參附注射液能抑制嚴(yán)重膿毒癥患者血清中促炎因子IL-6的過度產(chǎn)生，而對(duì)抗炎因子IL-10無明顯影響，使促炎/抗炎因子達(dá)到平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，防止過度炎性反應(yīng)和免疫抑制，從而起到臟器保護(hù)作用，改善嚴(yán)重膿毒癥患者臨床癥狀，降低APACHEⅡ和Mashall評(píng)分。寧小平［23］應(yīng)用參麥注射液治療膿毒癥患者，格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）以及氧合指數(shù)評(píng)分與治療前比較有顯著升高，血肌酐、總膽紅素、Marshall以及胃腸功能評(píng)分與治療前相比明顯下降，且在氧合指數(shù)與血小板計(jì)數(shù)方面與對(duì)照組比較有顯著升高，而總膽紅素則較對(duì)照組顯著降低，從而達(dá)到對(duì)膿毒癥患者臟器的保護(hù)作用。王丁超等［24］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方扶正敗毒顆?？梢栽缙诟纳剖軗p器官的功能，改善膿毒癥患者的病情，有效降低病死率，縮短病程，改善預(yù)后。

2.5 中藥單藥研究

2.5.1 大黃 《神農(nóng)本草經(jīng)》記載大黃具有“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”的功效。大黃是近年來在危重病領(lǐng)域研究最多的單味中藥之一，大黃的主要成分為大黃素、大黃酸和鞣酸等，具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、保護(hù)腸道黏膜、促進(jìn)內(nèi)毒素排出、減少細(xì)菌及毒素移位及抗炎抑菌作用，并可通過抑制核因子-κB（NF-κB）活性、減少炎癥細(xì)胞因子釋放而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用：同時(shí)可改善微循環(huán)、增加缺血臟器血流量，尚可通過降低內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等靶細(xì)胞的刺激能力，使細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)造成的損傷易于控制，臟器功能得到逐步恢

復(fù)［25-29］。

2.5.2 大青葉 《本草正》指出大青葉可“治瘟疫熱毒發(fā)斑，風(fēng)熱斑疹，癰瘍腫痛，除煩渴……凡熱兼毒者，皆宜藍(lán)葉搗汁用之”。劉云海等［30］報(bào)道大青葉具有抗大腸桿菌內(nèi)毒素效應(yīng)。

2.5.3 赤芍 《神農(nóng)本草經(jīng)》論述赤芍“主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積”。魏利召等［31］研究發(fā)現(xiàn)赤芍中具有較強(qiáng)的中和指多糖（LPS）活性的有效成分，能通過對(duì)內(nèi)毒素的中和作用并抑制由LPS介導(dǎo)的TNF-α的釋放來降低內(nèi)毒素的危害。

2.5.4 丹參 《本草便讀》指出丹參能“祛疲以生新，善療風(fēng)而散結(jié)”。現(xiàn)代研究［32］發(fā)現(xiàn)丹參可直接中和或破壞LPS，并能減少實(shí)驗(yàn)大鼠血漿及肺組織中TNF-α的生成及含量，從而減輕其介導(dǎo)的肺組織損害，在一定程度上緩解SIRS的發(fā)生和發(fā)展。

2.5.5 人參 《神農(nóng)本草經(jīng)》論述人參能”補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智”。 諸多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)［33-35］，人參多種有效成份對(duì)內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)的直接破壞作用不明顯，但對(duì)其引起的發(fā)熱、白細(xì)胞驟降及休克、死亡均有較強(qiáng)的拮抗和防護(hù)效果，推測(cè)人參抗內(nèi)毒素作用是通過對(duì)機(jī)體反應(yīng)的影響，改變機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)，提高機(jī)體對(duì)各種有害刺激的防御能力實(shí)現(xiàn)的。

2.5.6 黃芪 黃芪功效為“補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托瘡生肌”。藥理研究［36］表明黃芪具有抗脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基的作用，黃芪中具有防治自由基損傷的活性成分可清除自由基，減少氧自由基對(duì)梗死后腦細(xì)胞的損傷。于大猛［37］通過膿毒癥動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，抑制TNF-α的過度釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

3 問題與展望

目前我國(guó)對(duì)膿毒癥的中醫(yī)藥治療研究已有30年歷史，眾多中醫(yī)醫(yī)務(wù)工作者依據(jù)膿毒癥的主要證候特點(diǎn)，運(yùn)用中醫(yī)經(jīng)典理論加以闡釋，基本形成了對(duì)膿毒癥中醫(yī)病因病機(jī)的共識(shí)，即“正虛邪實(shí)”。在此基礎(chǔ)上，各家又依據(jù)中醫(yī)理論結(jié)合各自對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)，形成“三證三法”、“四證四法”、“六經(jīng)和衛(wèi)氣營(yíng)血辯證體系”等辨證體系。但是尚存在一些問題與不足：（1）對(duì)膿毒癥的中醫(yī)方面缺乏客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，無統(tǒng)一的證候量表及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用西醫(yī)的指標(biāo)評(píng)價(jià)；（2）現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道多停留在臨床觀察總結(jié)和實(shí)驗(yàn)室研究階段，缺乏前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照、多中心的臨床研究；（3）研究結(jié)果雖然有療效，但對(duì)其產(chǎn)生療效的機(jī)制認(rèn)識(shí)的并不太清楚，結(jié)果可信度不高，尚需進(jìn)一步研究；（4）中醫(yī)藥動(dòng)物模型研究有一定的局限性，且無法復(fù)制中醫(yī)“證”的模型，不符合“辨證論治”這一中醫(yī)治療學(xué)的核心思想；（5）臨床上治療除血必凈、清開靈等少數(shù)幾類中成藥注射劑外，中藥給藥方式仍以湯、丸、散等傳統(tǒng)劑型為主，但因其使用不便，作用緩慢，可重復(fù)性低等劣勢(shì)，故本病仍以西藥治療為主、中藥為輔，所以加強(qiáng)中成藥開發(fā)及新劑型的研究迫在眉睫。因此，繼續(xù)深入探討中醫(yī)藥治療膿毒癥的新方法、新途徑很有必要。在以后的研究工作中，應(yīng)當(dāng)把傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科技緊密結(jié)合，制定出客觀的中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)，研究出合理公認(rèn)的、能與中醫(yī)辨證相結(jié)合的動(dòng)物模型，以便更好地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的療效，并將中醫(yī)藥治療膿毒癥的機(jī)理研究提高到一個(gè)新的水平。

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