培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

楊玉柱 劉 冬 胡永亮 吳金川 胡志強(qiáng)

（安徽省淮北市礦工總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 淮北 235000）

肺癌是我國(guó)的常見腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%。超過一半的NSCLC患者初診時(shí)已是Ⅲ/Ⅳ期，進(jìn)行一線治療的患者中，將有30%～40%需要進(jìn)行二線治療[1]。因此，采用化療為主的綜合治療成為晚期肺癌患者的主要治療方法之一。培美曲塞（pemetrexed）是一種新的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，已獲批準(zhǔn)用于胸膜間皮瘤的一線治療和晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療。我科于2009年7月至2011年10月，用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌17例，取得了較好的臨床療效，且毒性反應(yīng)較低，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

晚期非小細(xì)胞肺癌17例，均經(jīng)過多程化療或放療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展，近一個(gè)月內(nèi)未做過其他抗腫瘤治療。其中腺癌13例，鱗癌4例；男13例，女性4例；年齡46～75歲，平均年齡61歲.按2006年AJCC分期，Ⅲ期5例，Ⅳ期12例?？ㄊ显u(píng)分（KPS）＞70，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月以上，均經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查確診，無化療禁忌證。每個(gè)患者均有一個(gè)可經(jīng)CT或MRI檢測(cè)大小的病灶。治療前常規(guī)查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖。

1.2 治療方法

培美曲塞500mg/m2，加入生理鹽水100mL中靜脈滴注10min，d1。奧沙利鉑130mg/m2，加入5%糖水250～500mL中靜滴2小時(shí)以上，避光，d1。每3周重復(fù)為1個(gè)周期，連用2周期后評(píng)價(jià)療效及毒性反應(yīng)。培美曲塞用藥前7d開始口服葉酸1mg，每天一次，直至末次用藥結(jié)束后21天。首次治療前一周內(nèi)肌注維生素B121mg，每3個(gè)周期肌注1次。培美曲塞用藥前1天、當(dāng)天、第2天口服地塞米松4mg，每日2次。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按RECIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。有效率為（CR+PR），臨床獲益率為（CR+PR+SD）。毒性反應(yīng)按照美國(guó)NCI化療藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1 療效

17例患者均按計(jì)劃完成2～4個(gè)周期的化療，其中4例完成3個(gè)周期，1例完成了4個(gè)周期，未有中途退出及因化療死亡的病例。結(jié)果17例中獲得CR0例（0%），PR 4例（23.5%），SD 7例（41.2%），PD 6例（35.3%）?？傆行?3.5%，臨床獲益率64.7%。

2.2 不良反應(yīng)

本組患者的毒性反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、惡心、厭食、疲乏和末梢神經(jīng)炎，但均未達(dá)到Ⅳ度，可耐受。其中白細(xì)胞下降Ⅰ～Ⅱ度的6例（35.3%），Ⅲ度的1例（5.8%），5例（29.4%）出現(xiàn)四肢末梢神經(jīng)炎，經(jīng)對(duì)癥治療均緩解。

3 討 論

培美曲塞是葉酸的類似物，通過還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化為有活性的多聚谷氨酸鹽。多聚谷氨酸鹽對(duì)多個(gè)葉酸依賴酶有很強(qiáng)的抑制作用，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶（GARFT）和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶（AICAARFT）。所以培美曲塞可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，使細(xì)胞分裂停止于S期，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而起到抗腫瘤的作用[2]。美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）于2004年8月批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物[3]。歐洲和加拿大報(bào)告培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌的有效率分別為39%和45%，1年生存率50%和49%[4,5]。Nasser Hanna等[6]人報(bào)道培美曲塞單藥與多西紫杉醇單藥二線治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床對(duì)比試驗(yàn)，有效率分別為9.1%和8.8%，中位生存時(shí)間分別為8.3個(gè)月和7.9個(gè)月，1年生存率均為29.7%。結(jié)果顯示兩組療效相似，但培美曲塞組的毒性反應(yīng)顯著低于多西紫杉醇組。兩組Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為5.3%和40.2%（P＜0.001），中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率分別為1.9%和12.7%（P＜0.001），脫發(fā)分別為6.4%和37.7%（P＜0.001）。這一臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果奠定了培美曲塞在晚期NSCLC二線治療中的地位。培美曲塞主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、皮疹、惡心以及一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，補(bǔ)充葉酸和維生素B12可以減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，且不影響療效?？诜厝姿赡苡行ьA(yù)防皮疹的發(fā)生。常規(guī)補(bǔ)充葉酸和維生素B12后，最常見的不良反應(yīng)為惡心、疲乏和嘔吐，Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制降低為6%左右。

我科應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療晚期NSCLC，CR0例（0%），PR 4例（23.5%），SD 7例（41.2%），PD 6例（35.3%），有效率23.5%，臨床獲益率64.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。本組患者毒性反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、疲乏和末梢神經(jīng)炎，無皮疹及Ⅳ度骨髓抑制，患者耐受性好。

臨床研究表明，培美曲塞與鉑類、吉西他濱、紫杉類、5-FU等多種化療藥物之間有相加或協(xié)同的抗腫瘤作用，是晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。我科聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期NSCLC，臨床獲益率較高，毒性較輕，取得了較好的近期療效。但本組病例較少，還需臨床進(jìn)一步應(yīng)用觀察。

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