多囊卵巢綜合征發(fā)病機制及相關實驗室診斷進展

王 璐，劉 煜

（吉林大學第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春 130041）

多囊卵巢綜合征發(fā)病機制及相關實驗室診斷進展

王 璐，劉 煜＊

（吉林大學第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春 130041）

＊通訊作者

多囊卵巢綜合征（PCOS）是指一組綜合征候群，臨床表現(xiàn)包括慢性無排卵、閉經(jīng)和／或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、肥胖、多毛以及卵巢多囊性增大等。PCOS的病因尚未完全明確，研究表明，PCOS的起因涉及下述幾個方面：①下丘腦垂體功能異常［1，2］；②腎上腺皮質(zhì)機能障礙；③胰島素抵抗（IR）與高胰島素血征；④卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機制異常；⑤遺傳因素；⑥高泌乳素。

目前認為IR與高胰島素血征在PCOS發(fā)病中起重要作用。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）界定IR是對內(nèi)源性和外源性胰島素的代謝反應受損。1999年WHO把IR定義為胰島素刺激的糖清除受損，單位濃度的胰島素細胞效應減弱，生理水平的胰島素促進機體利用葡萄糖的效能降低，為使機體能夠維持相對正常的血糖水平，從而代償性地增加機體胰島素的含量，最終導致代償性的高胰島素血征。即胰島素對組織的作用減弱，此時胰島β細胞需通過分泌更多的胰島素以維持正常的糖代謝。一旦β細胞功能失代償，即發(fā)生糖耐量異常及糖尿病。體重正?；虺氐腜COS病人都具有程度不等的IR和高胰島素血征。

Dunaif［3］用胰島素鉗夾技術發(fā)現(xiàn)19例肥胖PCOS中，26%有IR；10例非肥胖PCOS中有60%有IR。糖耐量試驗研究發(fā)現(xiàn)：53%的肥胖PCOS患者有IR。胰島素耐受試驗研究了PCOS患者，發(fā)現(xiàn)IR的發(fā)生率范圍在68%-76%。因此，PCOS患者的IR的發(fā)生率約為50%-70%。由于胰島素濃度上升。引起PCOS患者體內(nèi)雄激素合成與分泌功能的增強，雄激素活性增強進一步破壞葡萄糖和胰島素內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。高雄激素的PCOS病患，不論體重是否超出標準，即使月經(jīng)周期正常，都會伴有顯著的IR。實驗研究發(fā)現(xiàn)。由于高水平的胰島素能夠與胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）受體結(jié)合，PCOS病人卵巢間質(zhì)組織上IGF－Ⅰ受體數(shù)目較正常人群增多。研究證明IR發(fā)生時，胰島素通過IGF－Ⅰ受體影響卵巢功能和作用。胰島素與黃體激素互相協(xié)同而共同發(fā)揮作用，胰島素還能夠通過刺激顆粒細胞分泌孕酮，并且促使顆粒細胞發(fā)生黃體化，進一步誘導顆粒細胞的LH受體，同時改變腎上腺皮質(zhì)對ACTH的敏感性。

1 PCOS發(fā)生機制新進展

PCOS患者發(fā)生機制十分復雜，其中多個環(huán)節(jié)缺陷都可以導致IR。

1.1 受體前IR

1.1.1 胰島素基因異常 有臨床實驗分析了PCOS發(fā)病與胰島素基因可變數(shù)目串聯(lián)重復序列（VNTR）的關系，表明胰島素基因VNTR調(diào)節(jié)的多態(tài)性可能與PCOS易感性相關，VNTR分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等3種類型。有學者認為，作為PCOS患者IR的主要易感位點，Ⅲ型VNTR變異可能會調(diào)節(jié)INS基因的轉(zhuǎn)錄，進而影響INS的分泌。

1.1.2 IGF-1 及 胰 島 素 樣 生 長 因 子 結(jié) 合 蛋 白-1（IGFBP-1）的影響 IGF是氨基酸序列與胰島素類似的蛋白質(zhì)或多肽生長因子，包括IGFⅠ和IGFⅡ兩種。IGF作為一類多功能細胞增殖調(diào)控因子，在細胞的分化、增殖、個體的生長發(fā)育中具有重要的促進作用，特別是能促進和增強胰島素合成代謝。哺乳動物卵巢均存在有活性的胰島素及IGF的受體，表明兩者可能存在有交叉反應。實驗證實，在PCOS病人中IGF系統(tǒng)對胰島素的敏感性較高。

1.1.3 內(nèi)源性阿片肽 臨床實驗證實，口服阿片肽受體拮抗劑鈉曲酮后，PCOS病患空腹血糖水平及血中胰島素含量均顯著降低［4］，表明通過胰高血糖素介導機制，阿片肽參與了PCOS患者高胰島素血征及IR的發(fā)生及形成，提示內(nèi)源性阿片肽在PCOS病人高胰島素血征及IR發(fā)生、發(fā)展的病理生理改變中發(fā)揮重要作用。

1.2 受體水平及受體后IR

胰島素受體（INSR）等位基因的變異抑制受體，使其不能裂解為成熟的α、β亞基，進而無法形成功能健全的INSR，或由于INSRβ亞基酪氨酸酶活性缺陷，胰島素失去細胞內(nèi)效應而導致嚴重IR。有學者證實，位于染色體19p13.3的INSR基因D19S884微衛(wèi)星標記與PCOS的發(fā)生相關［5］，可能是PCOS的易感基因。然而，在Villuendas等的研究中，D19S884等位基因在108名PCOS病人與66名健康對照者的分布無顯著性差異［6］。Siegel等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，INSR基因酪氨酸激酶區(qū)胞嘧啶／胸腺嘧啶（C／T）單核甘酸多態(tài)性可能與PCOS發(fā)病有關。INSR后缺陷是指當胰島素與受體結(jié)合后，信號向細胞內(nèi)傳遞所發(fā)生的一系列代謝過程出現(xiàn)異常，主要生物化學變化和證據(jù)表現(xiàn)在：①胰島素受體后磷酸化異常，約有50%的PCOS病人脂肪細胞INSR絲氨酸磷酸化增強，而酪氨酸磷酸化異常；②PCOS病患脂肪細胞的葡萄糖載體蛋白4（Glut4）數(shù)目降低，影響糖代謝，產(chǎn)生IR；③游離脂肪酸增多，糖異生增加，血糖升高，進一步導致高胰島素血征。

1.3 高雄激素血征

由于PCOS病人常有高胰島素血征及IR，胰島素通過多種方式影響卵巢的正常生理功能，誘發(fā)高雄激素血征：①胰島素直接作用于卵巢，刺激垂體LH分泌，促進卵巢卵泡膜細胞增生，導致雄激素合成增加；②胰島素可通過IGFs系統(tǒng)，間接影響卵巢功能，促使雄激素生成。有實驗發(fā)現(xiàn)［8］，IGFs在調(diào)節(jié)卵巢雄激素的生成中發(fā)揮重要作用。IGF-1協(xié)同LH進一步增加雄激素的合成和分泌；同時IGF-1和胰島素生長因子-2（IGF-2）能夠誘導并且活化細胞色素P450 20.22裂解酶和羥化酶功能，此外，還可以在卵泡膜細胞內(nèi)增強細胞色素P450c17酶的作用，引起雄激素水平升高［9］。體外實驗研究表明，升高的胰島素與IGF-1受體結(jié)合，能夠刺激和促進卵巢分泌雄激素，同時，還可以抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的合成，增加血液中游離的生物活性雄激素的含量；③由于卵巢內(nèi)胰島素受體后作用機制增強，或者細胞內(nèi)胰島素信號傳遞系統(tǒng)出現(xiàn)異常，以及細胞內(nèi)酶復合物對胰島素敏感性增強等原因，使細胞色素P450c17α酶活性異常，上述作用直接或間接地促進腺激素的分泌和卵泡膜細胞合成，最終使機體雄激素分泌增加。④高胰島素對腎上腺合成的脫氫表雄酮（DHEA）抑制作用消失，引起雄激素水平升高。

1.4 高LH血征

多項研究證明，胰島素可以增強LH對卵巢激素的合成刺激作用，實驗還發(fā)現(xiàn)腦垂體存在胰島素及IGF受體，胰島素及IGF-1與其受體結(jié)合，增強垂體LH釋放。然而，臨床實驗觀察發(fā)現(xiàn)，無論IR存在與否，應用胰島素增敏劑匹格列酮治療PCOS患者后，病人血液中LH濃度均出現(xiàn)不同程度下降［10］，提示血液LH含量的降低不依賴于胰島素的分泌及敏感性，LH與IR可能沒有直接的聯(lián)系。

1.5 肥胖

目前，對于多數(shù)PCOS病人伴有肥胖的原因尚不清楚。有學者認為PCOS患者伴發(fā)肥胖的病因可能與瘦素（leptin）和神經(jīng)肽Y（NPY）相關，胰島素、瘦素和NPY共同參與機體能量消耗以及脂肪代謝過程。瘦素與胰島素之間存在雙向調(diào)節(jié)機制：一方面，胰島素能夠增強瘦素的mRNA的表達，促進血漿瘦素含量的增加，通過下丘腦受體，抑制下丘腦NPY的基因表達及釋放，進而引起食欲下降、增大能量消耗和減少脂肪沉積；另一方面，瘦素可以直接抑制胰島素的分泌。當胰島素、瘦素、NPY的負反饋機制紊亂或發(fā)生障礙時，就引起肥胖的發(fā)生。Baranowska等研究并比較了PCOS患者血漿NPY、瘦素與胰島素的關系［11］，發(fā)現(xiàn)PCOS組婦女血漿瘦素含量顯箸高于對照組濃度，且與體重指數(shù)（BMI）呈現(xiàn)正相關性，PCOS患者血漿NPY水平增高，且與BMI的增加無相關性，而在肥胖的非PCOS病人中血漿NPY水平隨BMI的增加而增加。上述研究表明，在肥胖PCOS病人中，瘦素與NPY之間的負反饋系統(tǒng)功能破壞。

1.6 卵泡成熟障礙

多項實驗證明，高濃度胰島素能夠增強細胞色素P450c17α雄激素合成酶的活性，導致雄激素水平和含量升高，而在PCOS合并IR的患者中，由于芳香化酶所依賴的FSH含量相對不足，無法充分地將雄激素芳香化為雌激素，由于卵泡局部雄激素較多，干擾卵泡發(fā)育成熟，出現(xiàn)持續(xù)性無排卵狀態(tài)。研究者觀察到，通過降低胰島素水平，可以下調(diào)芳香化酶對FSH的反應活性［12］。因而，推斷高胰島素血征可能增加芳香化酶對FSH的反應活性，提高顆粒細胞對FSH及LH刺激的敏感性，最終導致卵巢卵泡的募集、選擇、優(yōu)勢化以及排卵障礙。

2 PCOS診斷新進展

2.1 胰高血糖素樣肽在PCOS中的作用

胰高血糖素樣肽（GLP）腸促胰素是人體內(nèi)腸源性激素，進食后，該類激素可促進胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽（GLP）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）組成，其中GLP-1在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［13］。GLP-1由胰高血糖素原基因表達，在胰島α細胞中，胰高血糖素原基因的主要表達產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶（PC1）將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即 GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式，分別為 GLP-1（7-37）和 GLP-1（7-36）酰胺，這兩者僅有一個氨基酸序列不同，GLP-1約80%的循環(huán)活性來自GLP-1（7-36）酰胺。GLP作為胰高血糖素原基因的產(chǎn)物，表達于胰島α細胞和腸黏膜L細胞。翻譯產(chǎn)物胰高血糖素原通過翻譯后蛋白加工形成多個活性肽，N端為胰高血糖素，從C端切成GLP-1和GLP-2，兩者與胰高血糖序列50%同源。GLP-1含有30個氨基酸，食物（特別是葡萄糖和脂肪）刺激及胃腸道內(nèi)分泌和神經(jīng)機制參與其釋放。在PCOS患者中，GLP-1可劑量依賴性地抑制胃排空，在外周血胰島素水平并未升高的情況下明顯降低餐后血糖濃度。同時，GLP-1還能高效地抑制胃液分泌。在為控制消化性潰瘍而切斷迷走神經(jīng)的患者中，這種調(diào)節(jié)作用也消失，表明迷走神經(jīng)在此機制中發(fā)揮著重要作用。

2.2 胰高血糖素樣肽在PCOS中的變化

胰高血糖素樣肽在PCOS的發(fā)病中存在濃度的變化，Jana Vrbikova等人的研究表明［14］，在正常孕齡婦女及多囊卵巢綜合征患者中，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗后的GLP-1及GIP水平存在明顯不同，其中多囊卵巢綜合征患者的整體GIP水平高于正常孕齡女性，且具有統(tǒng)計學意義。早期GLP-1分泌水平在多囊卵巢綜合征患者及正常孕齡婦女中差異不大，在189min時具有顯著性差異。Charalambos Pontikis等人的研究也表明［15］，GIP及 GLP-1水平在多囊卵巢綜合征患者與正常孕齡婦女中存在差異性。Karen Elkind-Hirsch等人的研究［16］，則直接利用GLP-1類似物與二甲雙胍對多囊卵巢患者進行了隨機對照治療，結(jié)果顯示GLP-1具有減輕患者體重，減小腹圍，降低患者體內(nèi)雄激素水平，有效的改善患者高胰島素血征及增加胰島素敏感性的作用，進一步說明GLP-1水平在多囊卵巢患者中的水平，具有實際診斷意義，在今后的臨床工作中，可通過實驗室檢查，檢測GLP-1在多囊卵巢綜合征中水平變化。

綜上所述，GLP-1與PCOS的關系密切，其抑制細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導途徑及機制目前尚不完全清楚，因此加強這方面的研究有助于探索GLP-1用于實驗室檢查及診斷PCOS的新途徑，為今后實驗室檢查及診斷PCOS提供一種新方法。

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1007－4287（2012）07－1343－03

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