高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的研究進(jìn)展

劉一爾 林燕妮

（廣西玉林市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 ，廣西 玉林 537000）

腦梗死是腦血管系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病，發(fā)病急、后遺癥多、預(yù)后差，為患者及家屬帶來(lái)很大痛苦。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocystinemia，HHcy）與腦梗死關(guān)系密切，是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，也是近年來(lái)腦梗死研究的熱點(diǎn)。本文就HHcy與腦梗死的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)將二者的研究進(jìn)展闡述如下。

1 同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一種含硫的非必需氨基酸，人體從食物攝取的蛋氨酸在體內(nèi)脫甲基生成Hcy是其主要來(lái)源。Hcy在體內(nèi)通過(guò)肝臟和腎臟代謝，主要有三種代謝途徑[1]：①在蛋氨酸合成酶催化、維生素B12為輔酶的作用下，由N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，Hcy發(fā)生甲基化合成為蛋氨酸；或者在肝細(xì)胞內(nèi)由甜菜堿提供甲基，在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶作用下合成為蛋氨酸。此途徑為蛋氨酸的循環(huán)過(guò)程，先由蛋氨酸轉(zhuǎn)化為S-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM將高度活化的甲基轉(zhuǎn)移給其它中間體成為S-腺苷同型半胱氨酸，再去除腺苷形成Hcy，完成蛋氨酸的循環(huán)，其生理意義在于為體內(nèi)合成多種蛋白質(zhì)提供了甲基。②在胱硫醚β-合成酶（cystathionine-βsynthase CBS）催化、維生素B6為輔酶的作用下，與絲氨酸發(fā)生縮合反應(yīng)生成胱硫醚，繼而經(jīng)γ-胱硫醚酶催化生成半胱氨酸。③釋放到細(xì)胞外液以保持合成與代謝之間的平衡。

2 高同型半胱氨酸血癥

生理情況下，Hcy的合成和代謝之間保持著一定的平衡關(guān)系，在某些病理情況下，半胱氨酸代謝發(fā)生異常，體內(nèi)游離的及與蛋白結(jié)合的總Hcy和混合性二硫化物水平增高，為高同型半胱氨酸血癥。目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的空腹血漿Hcy正常范圍為5～15μmol/L，將HHcy分為3度：輕度16～30μmol/L，中度31～100μmol/L，重度＞100μmol/L。

引起HHcy的原因主要有遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)不良，前者是指與Hcy代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶基因發(fā)生突變致使Hcy代謝異常，常見(jiàn)的有亞甲基四氫葉酸還原酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等基因突變?cè)斐擅富钚韵陆?；而營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)體內(nèi)B6、B12、葉酸等維生素或輔酶含量嚴(yán)重缺乏，同樣影響Hcy代謝；還有甲狀腺功能低下、惡性貧血、一些癌癥、皮膚病或口服藥等，也會(huì)通過(guò)影響代謝相關(guān)輔助因子的水平導(dǎo)致HHcy的發(fā)生[2]。

3 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的關(guān)系及其致病機(jī)制

美國(guó)于1933年首次報(bào)道一名8歲兒童因同型半胱氨酸尿癥發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，繼發(fā)腦梗死導(dǎo)致死亡[3]。McCully則率先在1969年通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查提出，血清Hcy水平升高可顯著增加缺血性腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]，之后的研究也證實(shí)，Hcy增加血管壁斑塊形成，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血小板聚集，增加動(dòng)脈硬化和形成血栓的發(fā)生率，相應(yīng)增加腦梗死風(fēng)險(xiǎn)。HHcy患者大多具有不同程度的動(dòng)靜脈血管病變，而腦梗死患者血清Hcy水平也明顯高于正常人群，對(duì)1039例腦梗死患者的追蹤調(diào)查顯示，15個(gè)月內(nèi)再發(fā)腦?；颊叩目崭寡獫{Hcy顯著高于未有再發(fā)腦梗的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。HHcy是腦血管性疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]（P＜0.05），體內(nèi)Hcy水平與腦梗死發(fā)病率之間呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)，且血漿Hcy濃度與腦梗死發(fā)病率之間存在明顯的等級(jí)變化[7]。

現(xiàn)已證實(shí)體內(nèi)高Hcy通過(guò)多種途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其功能發(fā)生障礙，血管活性因子功能發(fā)生紊亂，血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管異常收縮，血小板聚集、黏附增加，加重血管損傷，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、繼發(fā)腦梗死的發(fā)生。主要的致病機(jī)制有[8-11]：①HHcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷：研究證實(shí)，Hcy通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，其中血管細(xì)胞黏附因子增強(qiáng)細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞，同白細(xì)胞介素-8一起促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊的形成。②加重自由基損傷：體內(nèi)高Hcy通過(guò)自身氧化釋放大量的自由基和過(guò)氧化氫，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促進(jìn)氧化反應(yīng)加速內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，同時(shí)還通過(guò)增加內(nèi)皮反應(yīng)蛋白的表達(dá)減少谷胱甘肽歧化酶的合成，削弱細(xì)胞對(duì)自由基和過(guò)氧化氫的抵抗能力。③影響脂質(zhì)代謝，促進(jìn)血管壁增生：Hcy能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，加速低密度脂蛋白氧化，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇集結(jié)、泡沫細(xì)胞形成、血管堵塞等。④干擾正常的凝血系統(tǒng)：Hcy影響花生四烯酸的代謝，增加血栓素A2合成，并且損傷血小板，使其黏附性增加，同時(shí)激活血小板黏附因子和凝血因子的活性，引起體內(nèi)凝血功能紊亂，促進(jìn)血小板聚集、血栓形成。

但是，HHcy導(dǎo)致腦血管性疾病的具體致病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前醫(yī)學(xué)界學(xué)者公認(rèn)的觀點(diǎn)是，HHcy導(dǎo)致腦梗死與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞因子異常、病毒感染、基因突變、基因異常表達(dá)、酶的缺失、細(xì)胞凋亡等有關(guān)，是多個(gè)因素協(xié)同作用的結(jié)果[12-13]。

4 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的研究進(jìn)展

綜上所述，HHcy與腦梗死關(guān)系密切，臨床可將Hcy水平作為高危人群的篩選、腦梗死患者治療、病情監(jiān)測(cè)、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，對(duì)Hcy較高的人群針對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行疾病的早期預(yù)防，體內(nèi)微量元素缺乏者適當(dāng)增加營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充葉酸、維生素B6、B12的含量，而對(duì)發(fā)病患者同樣可以補(bǔ)充微量元素，通過(guò)減少Hcy水平降低腦血管疾病的發(fā)生，進(jìn)而起到防治腦梗再發(fā)及改善預(yù)后的干預(yù)治療；安排合理膳食，適當(dāng)控制富含甲硫氨酸的高蛋白攝入量，盡量避免服用能夠增加Hcy的藥物，或同時(shí)增加富含B族維生素食物；禁止煙酒，按時(shí)起居，改變不健康的生活方式。近年來(lái)也有學(xué)者將中醫(yī)理論引入到HHcy與腦梗死的研究中來(lái)，提出從中醫(yī)辯證的角度看待疾病，建議通過(guò)中藥調(diào)理補(bǔ)肝益腎、調(diào)脾健胃，促進(jìn)微量元素的吸收和利用，有研究表明，將丹參、大蒜素、天麻鉤藤方[14]等用于HHcy的治療取得了一定成效，但確切療效還缺乏有效的臨床數(shù)據(jù)，尚需大規(guī)模的研究才能證實(shí)。隨著醫(yī)療科技的飛速發(fā)展和分子生物學(xué)研究的深入，HHcy與腦梗死的關(guān)系必將進(jìn)一步被闡明，為腦血管疾病的臨床治療和預(yù)防提供更多的依據(jù)。

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