三七總皂苷非注射途徑給藥劑型的研究進(jìn)展

韋朝威

（廣西宜州市人民醫(yī)院藥劑科，廣西 宜州 546300）

三七是五加科植物三七的干燥根，具有活血祛瘀，通脈活絡(luò)、抑制血小板聚集、增加心腦血流量的功能，三七總皂苷（Panax Notoginseng Saponins，PNS）是其主要活性部位，在血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及抗炎、抗衰老等方面均發(fā)揮較強(qiáng)的生理活性，臨床廣泛用于心腦血管疾病多個(gè)環(huán)節(jié)的治療[1]。目前，PNS 在臨床上的給藥途徑主要為注射和普通片劑，其中注射劑雖起效快，但有報(bào)道部分患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，且用藥的順應(yīng)性差[2]，而口服劑型的生物利用度較低，都限制了其臨床應(yīng)用。隨著中醫(yī)藥制劑工藝的進(jìn)一步發(fā)展和臨床的需求，對(duì)PNS劑型的有著更高的要求，現(xiàn)就近年來(lái)PNS非注射制劑的發(fā)展情況進(jìn)行綜述。

1 口服劑型

研究表明[3]，PNS口服吸收最佳部位為十二指腸，PNS具有典型的高分子化合物性質(zhì)，容易與消化道中消化液形成黏稠的凝膠層，致使其在消化道中溶解度降低，加之在胃腸道停留時(shí)間較長(zhǎng)，活性單體易受胃腸道酶、細(xì)菌及胃腸pH值影響，藥效容易受到較大影響[4]。

1.1 片劑

1.1.1 普通片劑

皂苷類藥物極易被胃酸降解，且腸黏膜滲透性較差，口服給藥生物利用度相對(duì)較低。PNS各組分在體內(nèi)的消除速率快，半衰期短，患者需要頻繁給藥才能保持有效的血藥濃度，影響患者的依從性。

1.1.2 分散片

分散片[5]又稱水分散片，系指遇水可迅速崩解形成均勻黏性混懸液的片劑，是近些年研究較多的一種新型的片劑。常春明[6]認(rèn)為分散片兼具了口服片劑和口服液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，穩(wěn)定性好，生物利用度高，不良反應(yīng)少，而且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和保存環(huán)境無(wú)特殊要求。侯安國(guó)等[7]以蒸餾水為溶出介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定PNS分散片中Rg1、Rb1、R1三者總和的溶出度，并與市售膠囊劑與普通片劑比較。結(jié)果： PNS分散片在40min內(nèi)累積溶出百分率為93.7%，膠囊劑在80min內(nèi)累積溶出百分率為84.4%，普通片劑在120min內(nèi)累積溶出百分率為72.3%。提示PNS分散片的溶出較膠囊劑與普通片劑快。

1.1.3 緩釋片

緩釋劑型可控制藥物的釋放速率，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，并可提高生物利用度，減少不良反應(yīng)。同時(shí)，PNS[8]緩釋片沒有明顯的突釋現(xiàn)象，釋藥速率比較平穩(wěn)，大概12h可以基本釋放完全。馮亮等[9]分析緩釋劑型中各成分的生物利用度較普通片的高原因在于緩釋片中的藥物多釋放在小腸中，增加了PNS的吸收；同時(shí)，緩釋片中的藥物釋放速率較慢，釋放時(shí)間長(zhǎng)，提高了轉(zhuǎn)運(yùn)量。但是緩釋片與普通片的生物利用度沒有顯著差異[10]。

1.1.4 口腔崩解片

口腔崩解片[11]是近年來(lái)迅速發(fā)展的一種新劑型，不需用水或只需少量水，無(wú)需咀嚼，藥片置于舌面，迅速崩解后借吞咽動(dòng)作入胃起效。該劑型可方便部分人群用藥，如吞咽因難者，不宜喝水或特殊環(huán)境下不能得到水的病人用藥。但是PNS味苦，對(duì)口腔黏膜的刺激性較大，還需要改善不良口感。

另外，咀嚼片劑[12]、口腔黏液緩釋片[13]、滲透泵控釋片[14]等等其他片劑劑型均利于提高PNS的生物利用度。

1.2 丸劑

與片劑相比較[15]，滴丸劑型服用后起效迅速，生物利用度高，生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，工藝周期短。而微丸正以獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為緩控釋劑型的發(fā)展方向，它擴(kuò)大了藥物與部位的接觸面積，又避免了PNS在胃部的降解。

1.3 膠囊劑型

膠囊劑型可以減少胃液對(duì)PNS的破壞，同時(shí)增加其在腸道的吸收，但是該劑型得反復(fù)給藥，每日給藥量大。微膠囊[16]（microencapsulation）是一種通過(guò)成膜物質(zhì)將囊內(nèi)空間與囊外空間隔離開來(lái)，形成特定幾何結(jié)構(gòu)的微型容器，直徑一般為 1～1000μm。陸仕華等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PNS腸溶微囊在人工胃液介質(zhì)中溶出釋放較少，低于10%，而在人工腸液介質(zhì)中溶出釋放完全。從而使患者在服用此藥物時(shí)避免藥物在胃液中溶出，使其順利進(jìn)入腸道，發(fā)揮藥物腸溶的特點(diǎn)，促進(jìn)藥物的吸收，充分發(fā)揮藥物的療效。

1.4 微球

PNS在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，以殼聚糖為載體將其制備成微球可有效阻止胃液對(duì)皂苷類的破壞，提高藥物的生物利用度[18]。且微球劑型外觀圓整，包封率高，具有一定的緩釋作用，與普通劑型相比，可減少用藥頻率[19]。吳靜瀾等[20]發(fā)現(xiàn)將 PNS 制成的PNS白蛋白微球，與人體組織的親和性好，具有潤(rùn)滑椎體，阻隔各種細(xì)胞的增生、細(xì)胞間質(zhì)的合成和沉積作用。

2 外用劑型

2.1 貼劑

黃一平等[21]用體外擴(kuò)散池法對(duì)透皮止痛貼進(jìn)行了透皮吸收實(shí)驗(yàn)，以UV 法測(cè)定了三七總皂苷的經(jīng)皮滲透量，結(jié)果表明，PNS的累積滲透量 Q 隨時(shí)間 t 的增加而增加，并與 t1/2有顯著線性相關(guān)性。

2.2 粉霧劑

郭立瑋等[22]制備了一種PNS -丹參酮復(fù)合干粉吸入劑，該粉劑有 2種類型，一種是混合型，另一種為包覆型，兩種干粉都具有較小的吸濕性。同時(shí)，PNS超微粉的水溶性優(yōu)于原粉，并且更易溶于水，增加了人體的吸收。

2.3 微乳

微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水組成的澄清、穩(wěn)定、各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定分散系統(tǒng)。O/W微乳可通過(guò)提高藥物的溶解和溶出，以改善藥物吸收。白志華等[23]小鼠每日頸背部皮下注射D-半乳糖[1000 mg/（kg?d）]造成小鼠衰老模型，同時(shí)背部皮膚涂PNS微乳，發(fā)現(xiàn)PNS微乳經(jīng)皮給藥對(duì)D-半乳糖所致的衰老模型小鼠皮膚有顯著的抗衰作用。

2.4 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（hposomes）屬新型膠體給藥系統(tǒng)，具有良好的生物相容性，不僅可以很好地與皮膚表面接觸，而且可以透過(guò)表皮層深入到皮膚深層，增加藥物在皮膚局部的積累，發(fā)揮緩釋作用。PNS制備成復(fù)方脂質(zhì)體凝膠劑，能夠增加藥物的皮膚滯留量，提高藥物在皮膚局部的生物利用度[24]。沈央等[25]認(rèn)為PNS脂質(zhì)體具有良好的生理適應(yīng)性，對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死和腦缺血-再灌注損傷均有較好的保護(hù)作用。

3 鼻腔給藥

有研究發(fā)現(xiàn)[26]，鼻腔給藥有利于藥物分子向黏膜表面擴(kuò)散，且凝膠劑與溶液劑、干粉劑相比，應(yīng)該是生物利用度最高的一種劑型。吳云娟等發(fā)現(xiàn)[27]，PNS混懸液鼻腔給藥后，Rg1在大鼠體內(nèi)的過(guò)程符合二室模型，其絕對(duì)生物利用度為103.56%；對(duì)大鼠急性缺血性心肌梗死及沙鼠腦缺血再灌注所引起的腦水腫和腦卒中癥狀均具有明顯的緩解作用，且呈劑量依賴性。

綜上所述，通過(guò)采用制劑新技術(shù)，如微球、微囊、脂質(zhì)體、納米粒、微乳、固體分散體、包合物和緩控釋制劑等，可以改善PNS有效組分的理化性質(zhì)及生物學(xué)特性，增加了有效組分在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性、增強(qiáng)吸收、提高藥物的生物利用度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)靶向定位等特點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊。

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