BNP在臨床心力衰竭患者中的研究進展

黨曉平（綜述） 王晨霞（審校）

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000）

利鈉肽家族包括心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）和一些新成員，此三種利鈉肽是目前研究的熱點。其中腦利鈉肽是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑，通過拮抗RAAS系統(tǒng)而產(chǎn)生利尿、利鈉和擴血管的作用，從而產(chǎn)生了對血壓、血容量及水鈉代謝的調(diào)控。它主要存在于心室肌細胞，當左心室壓力負荷和容積負荷增加使的心肌受到牽張或者室壁張力增大時，會促進BNP在血中的釋放增加，BNP的含量與心力衰竭心功能分級呈正相關(guān)[1]，它已被證實是診斷心力衰竭的敏感指標，可直接反映患者左室張力和心室腔擴大。對臨床心力衰竭患者BNP值的觀察發(fā)現(xiàn)，在不同心力衰竭患者中，并不是心功能越差，其BNP測量值就一定高于心功能分級高的病人，現(xiàn)主要對這種的現(xiàn)象的原因進行綜述。

1 腦利鈉肽系統(tǒng)的生物學(xué)特性

1.1 腦利鈉肽的分子結(jié)構(gòu)及生理特性

人類的BNP基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，主要位于人類基因組的1號染色體，通過反轉(zhuǎn)錄形成1900個核苷酸組成的cDNA，然后再合成2200～2275bp的mRNA，緊接著通過翻譯形成由134個氨基酸組成的前BNP原，通過酶切成由108個氨基酸組成的BNP原（proBNP），氨基末端被切去1～76個氨基酸后，被切掉的此部分稱NT-proBNP，終所剩的部分即77～108位氨基酸即稱為BNP[2]，BNP主要由心室心肌細胞合成分泌，BNP是以羧基末端含有32個氨基酸組成的多肽，其中的17個氨基酸通過胱氨酸殘基間的二硫鍵連接組成的一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

1.2 腦利鈉肽的受體

利鈉肽家族次跨有A型、B型、C型3大類受體，這三個受體廣泛分布于血管平滑肌細胞，腎髓質(zhì)內(nèi)集合管細胞內(nèi)，肝、腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等臟器。A、B型受體是單膜受體，屬于鳥苷酸環(huán)化酶的受體，并且AB型受體調(diào)節(jié)利鈉肽激素的生物功能，主要是通過環(huán)磷酸鳥苷（CGMP）作為第二信使對利鈉肽激素的生物學(xué)效應(yīng)進行調(diào)節(jié)[3]。A、B行受體結(jié)構(gòu)相似，其中A型受體由1057個氨基酸組成，包括由441個氨基酸組成的胞外配體結(jié)合區(qū)，21個氨基酸組成的跨膜區(qū)，剩余的568個氨基酸組成的胞內(nèi)區(qū)[4]，在功能和結(jié)構(gòu)上，C型與AB型有較大差異，C型主要由496個氨基酸組成，主要功能是參與利鈉肽的清除，缺乏對利鈉肽激素的調(diào)節(jié)，因為AB型受體是鳥苷酸環(huán)化酶的跨膜受體，而C型受體缺乏GC結(jié)構(gòu)，主要對利鈉肽進行清除，故又稱為“清除受體”，其清除途徑主要有兩種，一種是通過C型受體介導(dǎo)的胞飲作用利用溶酶體而降解，另外一種途徑是通過細胞膜表面的非特異性中性粒內(nèi)切酶破壞利鈉肽的環(huán)狀結(jié)構(gòu)進而將利鈉肽變?yōu)闊o活性的物質(zhì)。

2 腦利鈉肽對心力衰竭的診斷

有文獻報道[5]，心功能正常的患者和心力衰竭（heart failure，HF）患者血漿BNP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示心功能越差，BNP水平越高，國外學(xué)者認為，如果以BNP100ng/L為診斷界值，可提高其診斷的靈敏性和陰性預(yù)測值。BNP值的高低對臨床心力衰竭患者心功能的評估是否只適用于同一個患者，而在不同患者間的比較時，心力衰竭嚴重度與BNP值的高低不呈正相關(guān)的影響因素進行以下分析。

2.1 左心室的質(zhì)量

2.1.1 性別年齡

國外有文獻報道，左心力衰竭BNP的濃度的升高與性別有關(guān)，左室功能障礙者BNP升高多少及左室的重量指數(shù)男＞女[6]。也有文獻報道，性別在影響腦鈉肽的釋放，女性高于男性，原因尚不清楚[7]。腦鈉肽和N末端腦鈉肽原隨著年齡的增長會升高，其原因可能與老年人左心室僵硬度的增加有關(guān)[8]。

2.1.2 心室重塑

心室重塑是心力衰竭發(fā)展的基本機制，主要是一系列細胞分子機制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，包括心肌細胞的肥大，凋亡，基因和蛋白質(zhì)的再表達，以及心肌細胞外基質(zhì)量和組成的改變[9]。心室重塑影響著心室質(zhì)量。

2.2 導(dǎo)致心力衰竭的基礎(chǔ)病因不同

BNP升高的多少與導(dǎo)致心力衰竭的基礎(chǔ)病有關(guān)，有實驗研究表明，BNP的釋放量的多少，在擴張型心臟?。竟跔顒用}粥樣硬化性心臟?。靖哐獕盒呐K?。痉卧葱孕呐K病、風(fēng)濕性心臟病。BNP的釋放以左心室為主，因左室較右室有更多的心肌細胞，盡管右室在壓力升高時也造成腦利鈉肽分泌，左室舒張功能不全時血漿BNP也能升高，但是其升高的程度都低于左室收縮功能不全時BNP的釋放量。風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病以右心力衰竭為主，但是右房分泌的BNP需要經(jīng)過相對延遲的肺循環(huán)到達體循環(huán)，BNP分子量小，體內(nèi)半衰期為22～23min，循環(huán)時間的延長會導(dǎo)致BNP的降解增多，血漿中的BNP值則下降。高血壓心臟病以左心力衰竭為主，早期舒張功能主要受到影響，隨著心功能受損的加重，收縮功能進而也會受到影響。冠狀動脈硬化性心臟病、擴張性心臟病左右心室都可累及到，其中冠狀動脈硬化性心臟病可同時出現(xiàn)舒張和收縮功能不全，而擴張性心臟病無論累及到的是左心室還是右心室，均表現(xiàn)為重度收縮功能不全。所以BNP的釋放量可能與基礎(chǔ)心臟病有關(guān)。

2.3 BNP受體的下調(diào)

研究表明，在心力衰竭，高血壓等病理狀態(tài)下，血漿腦鈉肽水平在變化的同時，鈉尿肽受體也會出現(xiàn)上調(diào)或者下調(diào)[10]，從而更好的發(fā)揮對利鈉肽的調(diào)控作用。目前血小板是唯一可以方便從人體獲取受體的組織，有實驗證明，血小板上的ANP結(jié)合位點是減少的，但是其親和力沒有顯著變化，后來通過選擇性C受體配體發(fā)現(xiàn)血小板上的清除受體是增加的，但是這二者的具體變化還未見文獻報道。利鈉肽家族的A、B、C三型受體，不同的利鈉肽受體與利鈉肽的親和力有差別，其中BNP與利鈉肽A受體和C受體結(jié)合，BNP與A型受體結(jié)合，通過3′-5′cGMP介導(dǎo)產(chǎn)生抑制RAAS和抗細胞分裂等生物學(xué)作用。是否在心力衰竭重的患者中出現(xiàn)A型受體下調(diào)，導(dǎo)致BNP的生物學(xué)效應(yīng)降低而表現(xiàn)心力衰竭重，而C型受體（此受體為清除受體）上調(diào)或者不變，反而使BNP的檢測值降低，最終結(jié)果使心力衰竭重而BNP得檢測值低。A型受體下調(diào)的原因可能跟配體的負反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，近期有證據(jù)顯示A型受體基因啟動子的上游有CGMP順式作用元件，BNP通過結(jié)合A受體產(chǎn)生了第二信使CGMP，然后第二信使結(jié)合CGMP順式作用元件而使A受體基因轉(zhuǎn)錄水平下降。

3 結(jié) 語

通過對臨床測量的BNP值進行觀察發(fā)現(xiàn)，在不同的心力衰竭患者中，BNP的值的表達不同。其原因進行以上綜述，下列問題還需查閱相關(guān)資料和文獻，BNP的結(jié)合受體A型受體是如何下調(diào)的，利用外源性重組BNP治療心力衰竭是否可因受體的下調(diào)而出現(xiàn)補充過度或者不足。

[1]楊躍進.B型利鈉肽在心力衰竭診斷和治療中的應(yīng)用[J].中國循環(huán)雜志,2004,19(2):83-85.

[2]Dasgupta A,Chow L,Tso G,et al.Stability of NT-proBNP in serum specimens collected in Becton Dickinson Vacutainer(SST)tubes[J].Clin Chem,2003,49(6pt1):958.

[3]Takei Y.Does the natriuretic peptide system exist throughout the animal and plant Kingdom?[J].Comp Biochem Physiol B,2001,129(2-3):559-573.

[4]單培仁,胡劉華.鈉尿肽受體及其在心力衰竭中的作用和意義[J].心臟雜志,2007,19(6):732-734.

[5]吳斌,李玲文.B型鈉尿肽測定在嚴重急性心里衰竭患者臨床應(yīng)用的意義[J].中國急救醫(yī)學(xué),2008,28(1):66-68.

[6]Luchner stevens TL,Borgeson DD.Differential atria and ventriular expression of myocardial BNP during evolution of heart failure[J].Am J Physiol,1998,274(5):H1686-1687.

[7]王春斌.B型腦鈉肽與不同病因心力衰竭的研究進展[J].心血管病學(xué)進展,2008,29(3):458-461.

[8]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.慢性收縮性心力衰竭治療建議[J].中華心血管病雜志,2002,30(1):7-23.

[9]Schrier RW,Abraham WT.Hormones and hemodynamics in heart failure[J].N EngL J Med,1999,341(8):577.

[10]Yandle TG.Biochemistry of natriuretic peptides[J].J Int Med,1994,235(6):561.