HBx與肝癌轉(zhuǎn)移浸潤的相關(guān)性

莊 海 李長福

（遵義醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室，貴州 遵義 563000）

我國大約有4/5的肝癌患者同時也是乙肝病毒感染者，因為乙肝病毒（HBV）的DNA進入肝細胞可增加宿主基因的不穩(wěn)定性，從而干擾或啟動對細胞生長和變異有重要作用的基因表達。HBx基因是HBV四個基因組中最小的一個，可激活多種基因。使Src、Ras和Jun等激酶參與細胞增殖、有絲分裂、分化、運動及惡性轉(zhuǎn)化等生理病理過程。HBx蛋白是一種由HBx基因編碼的蛋白，具有強大的反式激活能力，參與細胞周期、基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控等，還能參與病毒的復制、宿主基因的表達和調(diào)控、蛋白質(zhì)降解及細胞信號轉(zhuǎn)導等過程。x基因作為HBV的功能基因，在腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤過程中發(fā)揮了積極的作用。

1 HBx增強缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）介導的VEGF的表達

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是HIF-1α的重要調(diào)節(jié)對象，其主要功能是促進血管生成，然而腫瘤血管的增生是惡性腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的重要病理基礎(chǔ)。在惡性腫瘤細胞中，由于HIF-1α的高表達可上調(diào)VEGF的表達，從而促進腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供更多的氧耗和營養(yǎng)物質(zhì)的輸入，提高腫瘤細胞的增殖能力，促進腫瘤細胞浸潤、轉(zhuǎn)移[1]。人類的vegf基因全長28kb，編碼VEGF的cDNA基因長14kb，VEGF主要分布于人和動物體內(nèi)的大腦、腎臟、肝臟、脾臟、胰腺和骨骼等器官和組織中，正常成人體內(nèi)維持在一個較低水平，只有在生理需要或病理的情況下，如胚胎形成、骨骼生長及腫瘤形成的過程中才會出現(xiàn)VEGF的過度表達[2]。目前研究者發(fā)現(xiàn)，VEGF的家族成員包括5種類型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（Placenta growth factor，PLGF）[3]。而VEGF受體（VEGFR）也有5種，其中3種屬于酪氨酸蛋白激酶受體(RTK)型，VEGFR-1、VEGFR-2，主要在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)表達，VEGFR-3主要分布于淋巴管內(nèi)皮細胞，通過與相應(yīng)配體特異性結(jié)合發(fā)揮作用[4]。HIF-1是一種堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白，由α和β兩個亞基構(gòu)成[5]，α亞基作為其功能亞基調(diào)控著vegf的表達，而α亞基在泛素蛋白激酶系統(tǒng)的作用下易被降解[6]，HIF-1α還可以誘導某些作為抗凋亡因子使細胞抵抗凋亡能力增強的基因的表達，或使其他有關(guān)糖酵解、糖原生成的酶的轉(zhuǎn)錄活性增加，使腫瘤細胞增殖活性增加，易于侵潤和轉(zhuǎn)移。細胞持續(xù)性高表達HIF-1α，一方面可使細胞抵抗凋亡，另一方面VEGF也有抵抗凋亡及促進轉(zhuǎn)移的能力。HIF-1α和VEGF在抵抗細胞凋亡方面起了協(xié)同作用，共同促進惡性腫瘤的進一步發(fā)展[7]。HBx可以通過激活有絲分裂原蛋白激酶途徑增強HIF-α的轉(zhuǎn)錄活性，而在vegf基因序列上有一段缺氧反應(yīng)原件（HRE）結(jié)合區(qū)域，HIF-1能與HRE結(jié)合調(diào)控vegf的轉(zhuǎn)錄及表達[8]，而磷酸化的HIF-α通過Ras/Raf/MEK-p42/p44等信號通路增強了vegf的轉(zhuǎn)錄活性功能[9]。研究表明，表達HBx的細胞可以使細胞間纖維蛋白的粘附能力降低，介導依賴CD-44表型的細胞的轉(zhuǎn)移及浸潤[10]，表達HBx的肝癌細胞能上調(diào)VEGF的表達，而血管內(nèi)皮細胞的生長及纖維蛋白的粘附能力的下降為肝癌的轉(zhuǎn)移提供了良好的微環(huán)境[11]。研究顯示HBx可以與RNApolⅡ/TFⅡB復合體、RNApolⅡ/TFⅡH及TATA-連接蛋白結(jié)合結(jié)合[12-13]，但HBx并不能直接與DNA結(jié)合而是與核轉(zhuǎn)錄因子或者作用于胞漿的信號轉(zhuǎn)到通路，達到激活轉(zhuǎn)錄的目的，因此，HBx的反式激活作用可能會增強下游VEGF的轉(zhuǎn)錄活性。

2 展 望

腫瘤細胞的早期轉(zhuǎn)移、浸潤等生物學行為，使得腫瘤的臨床治療成為當今難以攻克的課題，肝癌也具備大多數(shù)腫瘤的生物特性，其發(fā)生與HBx有非常重要的相關(guān)性，且HBx作為HBV的功能基因，參與了很多腫瘤的生物學行為，包括促進VEGF的表達，這些細胞因子都與腫瘤的轉(zhuǎn)移浸潤息息相關(guān)，所以針對HBx靶向治療也成為當今治療肝癌研究的重點。

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