中藥民族藥新藥研制的選題思路

張永萍(貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 貴陽 550002)

選題是中藥民族藥劑型整體研究的一個重要組成部分，“選”就是收集資料，調(diào)查研究，文獻探討;是綜合分析，去粗取精的思維活動過程，選擇研究存在著理論問題，也存在著方法的問題，選題的學(xué)術(shù)水平和科學(xué)預(yù)見性直接關(guān)系到最終成果的科學(xué)水平和生產(chǎn)價值。

1 選題的依據(jù)

1.1 中藥民族藥的優(yōu)勢與特色：傳統(tǒng)醫(yī)藥對于生理功能的調(diào)節(jié)、病毒性感染、免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、養(yǎng)生保健及延緩衰老等方面具有一定的優(yōu)勢。而且中醫(yī)民族醫(yī)治病多從整體觀念出發(fā)，調(diào)整陰陽，調(diào)理氣血，調(diào)節(jié)臟腑功能，以達到扶正祛邪，治病保健之目的。因此研制中藥新藥的選題，首先，應(yīng)根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥的優(yōu)勢與特色。

1.2 世界疾病譜的變化：根據(jù)我國乃至全世界人口譜、疾病譜的變化，在中藥方面需求量較大的可能是以下10類藥物：①心腦血管病藥(包括高血壓、高血脂等);②抗腫瘤藥;③肝炎防治藥;④抗病毒類藥(包括艾滋病藥);⑤免疫功能調(diào)節(jié)類藥;⑥功能紊亂調(diào)節(jié)藥(包括抗抑郁、內(nèi)分泌失調(diào)、性功能障礙等);⑦急性熱病用藥(包括抗感染和鎮(zhèn)驚藥);⑧延緩衰老藥;⑨抗風(fēng)濕病等(包括類風(fēng)濕藥等);⑩補益類藥(包括防治骨質(zhì)疏松藥)及養(yǎng)生保健藥品等。

1.3 選題過程中應(yīng)注意的問題：中藥民族藥新藥研發(fā)初期，應(yīng)考慮和注意以下問題。①可行性調(diào)查，包括國際、國內(nèi)醫(yī)藥科技發(fā)展的需要，市場變化的預(yù)測;②進行方藥分析，應(yīng)對所供選題的單方或復(fù)方進行理論分析和工藝預(yù)測，考慮其藥物組合的合理性，療效的可能程度，化學(xué)，藥理，工藝的難易度，原料資源和設(shè)備供應(yīng)的可能性等等;③對現(xiàn)有研究條件的技術(shù)估計，采用的工藝、技術(shù)大生產(chǎn)能順利實施;④確定選題時，應(yīng)熟悉新藥注冊申報與管理有關(guān)規(guī)定;⑤組織不同學(xué)科協(xié)作，全面、規(guī)范、較高水平上進行研究。

2 處方來源

2.1 中藥民族藥新藥處方的基本條件：中藥民族藥新藥的現(xiàn)代研究和開發(fā)工作，首先應(yīng)該以立足于繼承傳統(tǒng)醫(yī)藥理論和經(jīng)驗為基礎(chǔ)，因為長期的實踐已經(jīng)證明中醫(yī)藥相關(guān)理論對于臨床實踐有著確切的指導(dǎo)作用，中藥民族藥復(fù)方通過在臨床上的廣泛使用，其療效也是非?？隙ǖ?。而其中很多內(nèi)容尚不能被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所完全解釋和替代，并且作為藥品這一獨特的物質(zhì)形式有著自身的持點。因此中藥民族藥新藥研究和開發(fā)，在強調(diào)繼承的基礎(chǔ)上，又不能完全因循傳統(tǒng)的方式、方法，必須在研制、開發(fā)的過程中結(jié)合現(xiàn)代先進的科技手段，在理論實踐和最終評價方面也必須結(jié)合和借助現(xiàn)代的科學(xué)知識和先進技術(shù)。以此為前提，作為中藥民族藥新藥的處方，應(yīng)該具備以下的基本條件。

2.1.1 符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論：中藥民族藥新藥的處方組方一定要以傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，符合組方原則，切忌“頭痛醫(yī)頭，腳捅醫(yī)腳”，對癥堆砌藥物，或根據(jù)單味藥的藥效研究文獻資料麟選藥物，這類處方背離了傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的基本原理，即古人所批評的“有藥無方”，當(dāng)然不會有理想的療效.自然也難以開發(fā)成新藥。

2.1.2 安全有效：WHO對植物藥的要求是“安全、有效、穩(wěn)定、均一”。作為中藥民族藥新藥這種物質(zhì)形式，安全和有效是必不可少的兩大要素，因為實現(xiàn)它的最終目的是為了預(yù)防、治療、診斷人的疾病。這三種用途無論哪一種，作用對象都是一致的，作用目的也是明確的，這樣它的安全性保證就顯得非常重要。要求從中藥新藥的毒理學(xué)試驗到臨床試驗都包括對研制對象進行安全性評價。

對于藥品來講，有效性是最起碼應(yīng)該做到的，這是作為藥品這種物質(zhì)形式的價值所在。對于有效性的強調(diào)，不能簡單地理解為對某一種病有“一定療效“”就可以了，低水平重復(fù)應(yīng)該有意識盡量避免。新藥的開發(fā)應(yīng)該是在前人的基礎(chǔ)上有所突破，這種突破可以體現(xiàn)在療效、制劑等多方面，而好的療效是在中藥新藥開發(fā)過程中追求的。

2.1.3 功能主治明確：處方的組成是以病證為主體，中藥民族藥新藥處方功能主治的明確，是對所研究對象主體的明確，加強了整個研制開發(fā)過程的針對性，將對產(chǎn)品的前景和市場提供線索和思路。

功能主治明確，在辨證立法的基礎(chǔ)上，以法統(tǒng)方，以方再來遣藥，并經(jīng)過臨床長期反復(fù)驗證確定組方。方劑的功能主要取決于方中主要藥物功能特點，并在反復(fù)臨床實踐的基礎(chǔ)上，抓住各味藥的內(nèi)在聯(lián)系，集中地加以概括。一個方劑功能的確定，要求全面、明確，并突出主要功效：而方劑主治病證的確定，主要取決于藥物功能范圍、藥力的大小以及用量的多少。主治病證要明確，目標(biāo)要集中，不能過于分散。而目前的許多中藥民族藥新藥制劑，多以西醫(yī)病種為主治對象，其處方不明法度、遣藥也無特色，組方原理與治療法則論述不清，使得“方”與“證”不能準(zhǔn)確對應(yīng)。一般提倡主治范圍應(yīng)以病證為主體，若用西醫(yī)病名時，也應(yīng)確定其適應(yīng)的中醫(yī)證候。

總的要求是，在制定功能主治時，一定要抓住病證病機的關(guān)鍵。選題與處方確定之后，必須以傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合臨床實際來確定該方的功能主治，以此來作為藥學(xué)與醫(yī)學(xué)研究時所遵循的主線。

2.1.4 處方精煉：在保證安全有效的前提下，用于新藥開發(fā)的方劑，應(yīng)盡量做到處方精煉，藥物作用從藥味間的關(guān)系清晰明確，避免藥味的龐雜重復(fù)。

許多經(jīng)方藥味簡單，而針對性強，正所謂“藥少力?！?，這為制劑工藝的確定、藥品質(zhì)量的控制、藥物來源的保證提供丁極大方便，也有利十深層次的約效機制的探討，同時可以避免藥材的浪費，保護生態(tài)。

2.1.5 避免雷同：中藥作為臨床治療的一種手段，有自己的優(yōu)勢病種，這既是中藥自身的特點和優(yōu)勢所在，也易使新藥開發(fā)時的選題過于集中。最直接的結(jié)果就是針對某些病證，功效相同或相近，甚至處方相類的中藥反復(fù)被研制，就難免會造成低水平的重復(fù)，妨礙了中藥民族藥新藥研制工作的合理、全面的發(fā)展，也不能達到國家在批準(zhǔn)新藥時提出的“必須優(yōu)于同類藥品的療效，對疑難病證的治療填補空白或具有現(xiàn)代化劑型”等需求，并使得社會資源造成了不必要的浪費。

2.1.6 配伍禁忌：在處方藥物選擇配伍時，有些藥物應(yīng)避免合用。這些藥物之間的關(guān)系為“七情”中的“相惡”和“相反”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》所載藥物，相惡的有60種，相反的有18種。歷代關(guān)于配伍禁忌的認識和發(fā)展，在各古醫(yī)籍中說法也不一致，到了金元時期將其概括總結(jié)為“十九畏”和”十八反”，并編成歌訣，即是今天用藥所遵照的禁忌。因為這一中藥用藥禁忌是歷代醫(yī)家長期醫(yī)療經(jīng)驗的總結(jié)，所以在擬定中藥新藥處方時應(yīng)有意識地避開。雖然其中部分內(nèi)容與現(xiàn)在實際應(yīng)用有些出入，在臨床實踐中證明某些藥物仍然可以合用，但目前應(yīng)采取審慎的態(tài)度，有待進一步作較深入的實驗和觀察，并研究其機制。總的來說，對于其中一些藥物，若無充分根據(jù)和應(yīng)用經(jīng)驗，仍須避免盲目配合應(yīng)用。

2.1.7 藥材法定標(biāo)準(zhǔn)：藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量及檢驗方法所做的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。它不僅要體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理”的原則，而且對指導(dǎo)生產(chǎn)，保證用藥安全有效，促進對外貿(mào)易等方面均具有非常重要的意義。

在整個新藥研制開發(fā)過程中，對于所用的所有藥材，都要求有一定的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范該藥品，以保證臨床研究試驗藥品及最終上市產(chǎn)品質(zhì)量的可控性與穩(wěn)定性。所以在擬定處方時也要考慮盡可能地使用具有法定標(biāo)準(zhǔn)(藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn))的藥材。為以后的工作提供最大的便利，提高效率，縮短新藥研究與開發(fā)的周期，從而加速中藥新藥申報的過程。

2.1.8 貨源充足、質(zhì)量保證：研制開發(fā)新藥的最終目的是生產(chǎn)、銷售和供患者使用，最大可能地取得經(jīng)濟效益和杜會效益。這就要求處方中所選用的藥材必須貨源充足、質(zhì)量保證，而中藥民族藥與化學(xué)藥品的區(qū)別在于它的原材料均來自天然，并且用藥講究道地，這就為貨源的單一性和質(zhì)量的保證增加了一定的難度。所以在擬方之初，也要考慮周到，對于一些貴重、緊缺藥材，在保證療效不變的前提下，可以考慮其功效相近的藥材或人工制成品代替使用。

2.1.9 定性定量可行：中藥民族藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須在處方固定和原料質(zhì)量、制備工藝基本穩(wěn)定的基礎(chǔ)上制訂，指標(biāo)涉及可以反映最終產(chǎn)品質(zhì)量的各個方面，而其中含量的測定是質(zhì)量標(biāo)淮研究的重點項目。

中藥民族藥新藥，除單方制劑外，多為復(fù)方，其中藥材大都為天然藥物，每一種藥材又有多種有效成分，這就構(gòu)成中藥民族藥復(fù)方的復(fù)雜性.故在復(fù)方制劑進行含量測定時，應(yīng)選擇重點建立含量測定項目，每一個制劑根據(jù)具體情況，建立一項到多項含量測定指標(biāo)。

一般要求處方中的君藥、貴重藥建立含量測定項目。若有劇毒藥存在，一般則要求建立2項或2項以上的含量測定。對于注射劑，則要求更高。如以上諸項在測定中干擾成分多或無可靠的測定方法，也可依次選定臣藥等其他藥味進行含量測定。為了保證藥物安全有效，質(zhì)量均一穩(wěn)定，尚須在含量測定的基礎(chǔ)上，對其他藥味依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)進行定性分析。

2.2 處方的來源：傳統(tǒng)醫(yī)藥方劑形成發(fā)展至今，其數(shù)量已超過百萬，專著專書也有上百種，至于與其他內(nèi)容合并編接的醫(yī)籍，則有數(shù)千種，而歷代醫(yī)家在長期醫(yī)療實踐中總結(jié)出來的行之有效的方劑數(shù)量也非常大，其中許多名方、驗方現(xiàn)在仍被臨床醫(yī)生所習(xí)用，并通過臨床實踐得到了驗證，有的已被開發(fā)為成藥，但相當(dāng)—部分還有待進一步研究開發(fā)，許多當(dāng)代名老醫(yī)家的經(jīng)驗方，民間的一些單方、秘方，以及科研處方和具有長期臨床經(jīng)驗的醫(yī)生在實踐中所發(fā)現(xiàn)的療效獨特的處方等等，都可以做為創(chuàng)制新藥的處方來源。

2.2.1 傳統(tǒng)古方、驗方：從古代醫(yī)籍中選擇處方是比較常見的新藥處方來源的形式。古代方劑類醫(yī)籍，大體可分為兩大類。一類是方劑專著，另一類是其他著作，其中在闡述中醫(yī)理論或或床經(jīng)驗的同時記載了許多實用有效的處方，其中不乏許多簡明有效的處方，有的已被研制成成藥在臨床廣泛使用。當(dāng)然，從歷代醫(yī)籍中選擇處方作為開發(fā)新藥的來源，不能盲目，要在那些方證明確、組方嚴(yán)謹(jǐn)、療效可靠的處方中進行選擇。用其原方，藥味、劑量不變，也可根據(jù)現(xiàn)代臨床經(jīng)驗進行加減，然后根據(jù)其萬證和臨床經(jīng)驗定出適應(yīng)的證候或病種，明確其功能主治。這種選方特點是處方經(jīng)典，組方的理論性強.長期在臨床上得到驗證。但許多古方所列功能主治范圍非常廣，在實際開發(fā)時必須有選擇地應(yīng)用，不可盲目遵從。還有一些處方雖然古書記載針對某一病證非常有效，但必須結(jié)合現(xiàn)代臨床應(yīng)用的經(jīng)驗，再確定其功能豐治。對待一些比較經(jīng)典的處方也可在原功能主治的基礎(chǔ)上有所發(fā)揮和發(fā)展，即所謂“古方今用”，也可將現(xiàn)代手段應(yīng)用到古方的研究中，以發(fā)現(xiàn)藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，藥物產(chǎn)生小其他不同的新組合并進行新制劑的研制，這一點在科研工作中已經(jīng)被廣泛采納。

2.2.2 名老中醫(yī)民間醫(yī)生經(jīng)驗：很多名老中醫(yī)民間醫(yī)生長年從事臨床治療工作，對某一種病或某幾種病有所特長，并積累了許多成功的經(jīng)驗，而且具備各種技術(shù)專長和自己獨特的見解，久之形成一定的學(xué)術(shù)流派。依據(jù)他們所特長的病證，采用針對該病讓所擬的處方，作為中藥新藥研制的選題，是新藥處方來源的又一種形式。這種處方的特點是臨床基礎(chǔ)較好，開發(fā)風(fēng)險小，成功的幾率高。但是，許多名老中醫(yī)民間醫(yī)生的經(jīng)驗方來源于實踐，有時難以用中醫(yī)理論闡述清楚，這就需要借助藥效學(xué)實驗結(jié)果和臨床療效總結(jié)資料來加以說明。

2.2.3 醫(yī)院制劑：醫(yī)院制劑一般是針對臨床上的常見病、多發(fā)病或疑難病證，由中醫(yī)名醫(yī)或集體擬定的處方，經(jīng)過臨床長期使用，反復(fù)修改最后確定的。這類處方往往選題非常明確，功能主治和適應(yīng)證也比較肯定，并且有著較好的實踐基礎(chǔ)，所以也可作為開發(fā)中藥新藥的處方來源。同時，該處方已有比較成熟的制劑工藝，也為新藥開發(fā)提供了參照和方便。

2.2.4 經(jīng)方、秘方：傳統(tǒng)醫(yī)藥是我國干百年來防治疾病的主要手段，所以它不僅有著悠久的歷史，而且有著廣泛的群眾基礎(chǔ)。我國各族人民在長期防病治病的過程中積累了許多豐富的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗和有效的單、驗方和祖?zhèn)髅胤?，它對許多臨床上的疑難雜病往往有著奇異功效。將它作為開發(fā)新藥時的處方來源，有時會收到滿意的效果。這些處方往往針對性很強，用藥也有其獨特之處，但更多時候這些處方不能為傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論所解釋，甚至?xí)幸恍┐蟮挠盟幗沙霈F(xiàn)于其中，這就需要在選擇采納時仔細考證和審定，不能輕易否定，更不能盲從其臨床療效而忽視其安全性，一定要采取慎重的態(tài)度對待這類處方。

2.2.5 科研成果：目前，從國家到地方各級臨床、科研單位都有一定的傳統(tǒng)醫(yī)藥科研計劃和課題。這些中醫(yī)科研計劃和課題根據(jù)需要在進行理論研究、機制探討時，大多以中醫(yī)方藥為依托，以此來反證某一中醫(yī)理論或借此來說明某一病證的實質(zhì)，這種形式在科研工作中是經(jīng)常使用的。由此而衍生了許多處方，可以看做科研成果，也可以看做基礎(chǔ)理論研究轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)的一種途徑或表現(xiàn)形式。這些處方在設(shè)計之初，往往是為了配合課題的需要，說明中醫(yī)民族醫(yī)理論深層次的問題。所以在對某病證有非常深人認識的基礎(chǔ)上，一般可達到分子水平。這些處方的擬定還結(jié)合了臨床實踐，或經(jīng)過藥物篩選而組成。它在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)方面的研究—般都較為深入全面，有著相當(dāng)?shù)呐R床和實驗研究基礎(chǔ)，故依此作為中藥新藥的處方來源，具備新藥開發(fā)的基礎(chǔ)，可以縮短開發(fā)的周期。

2.2.6 為開發(fā)新藥專門擬訂的處方：這類處方一般是針對市場需求或針對中成藥在某些疾病方面的空白或薄弱環(huán)節(jié)，由名老中醫(yī)或有經(jīng)驗的臨床科研人員，根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論和實際經(jīng)驗，選定藥味，確定其功效主治和適應(yīng)證候，與廠家協(xié)作開發(fā)的處方。這類處方一般是在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下完成的，且有一定的臨床實踐基礎(chǔ)，不足之處是沒有第一手的臨床資料，安全件與有效性尚待進一步考察。如果能有臨床背景資料，證明其安全性，并有突出療效，則此方也可被認為有開發(fā)新藥的前景。

2.2.7 二次開發(fā)：根據(jù)市場調(diào)變、疾病譜的變化以及中成藥自身的特點，直接從《中國藥典》和衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理部門頒發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)中選取相應(yīng)的處方，在原有基礎(chǔ)上改變原劑型或增加新的適應(yīng)證，以此作為進一步研制的對象。這類處方的來源和療效比較肯定可靠，有一定臨床基礎(chǔ)，加強藥學(xué)研究，改變劑型可以使之更符合臨床需要;或通過長期臨床實踐使用，發(fā)現(xiàn)新的有價值的適應(yīng)證，擴大其適應(yīng)范圍。但目前這種方式受國家政策的影響，風(fēng)險較大?？傊?，無論是哪一種處方來源，具體進行中藥民族藥新藥研制開發(fā)時，都要圍繞疾病譜變化，以市場為導(dǎo)向，以創(chuàng)新為核心，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，依據(jù)其自身特點，結(jié)合臨床實踐，應(yīng)用現(xiàn)代先進科技手段來進行，同時密切關(guān)注國家藥品研發(fā)、注冊的相關(guān)技術(shù)要求及法規(guī)，才能取得應(yīng)有的成效。