第二代HIV-1整合酶抑制劑篩選靶點概述

張大為，趙明明，宋超，張崗，郭順星

HIV-1 整合酶是病毒復制所必需的酶[1]。在臨床上，使用 HIV-1 整合酶（integrase，IN）抑制劑來治療 HIV 感染被證明是非常有益的。目前，F(xiàn)DA 批準上市的第一個 HIV-1整合酶抑制劑 raltegravir 已作為一線藥物用于臨床[2-3]。與raltegravir 作用機制相同的另外一個藥物 elvitegravir 目前正處于 III 期臨床試驗階段[4]。Raltegravir 和 elvitegravir作為第一代整合酶抑制劑，其作用機制是抑制 HIV-1 整合酶鏈轉移反應[5-6]，因此，它們被稱為鏈轉移反應抑制劑（strand transfer inhibitors，STIs）。隨著 raltegravir 的廣泛使用，病毒耐藥也隨之出現(xiàn)[7]。為了規(guī)避病毒耐藥和開發(fā)出能與 STIs 協(xié)同作用的整合酶抑制劑，我們需要篩選出靶向整合過程中的不同步驟或不同位點的化合物。這類化合物的作用機制與 STIs 不同，所以稱作第二代整合酶抑制劑。通過查閱文獻，本文綜述了第二代整合酶抑制劑的篩選靶點，主要包括 IN 的酶催化功能和非酶催化功能。

1 整合酶的結構與功能

1.1 整合酶的結構

整合酶由 HIV-1 pol 基因 3' 末端編碼，具有 288 個氨基酸殘基（32 kD），有 3 個結構域，即一個 N 端結構域（NTD），一個催化核心區(qū)（CCD）和一個 C 端結構域（CTD）[8]。NTD 由 1 ～ 51 位氨基酸構成，包含一個高度保守的 HHCC（His-His-Cys-Cys）模序，可與 Zn2+形成HTH（helix-turn-helix）結構，體外實驗表明 Zn2+對于整合酶的正確折疊、多聚化以及催化功能的行使具有關鍵作用；CCD 由 212 ～ 288 位氨基酸組成，包含一個保守且直接參與催化的 DDE（D64、D116、和 E152）模序；CTD 由212 ～ 288 位氨基酸殘基組成，該結構域具有非特異性結合DNA 的能力[9]。由于 IN 可溶性差，科學家們至今尚未得到 HIV 整合酶完整的三維結構。2010 年，Hare 等[10]的一項研究得到了原型泡沫病毒（prototype foamy virus，PFV）的整合酶三維結構。作為逆轉錄病的 PFV，其整合酶與HIV 病毒整合酶結構十分類似，因此 PFV 整合酶與 DNA以及抑制劑的復合物晶體結構的獲得為 HIV-1 整合酶三維結構的獲得和 HIV-1 整合酶抑制劑的研究帶來了可靠的參照。

1.2 整合酶的功能

整合酶的功能包含兩個方面（圖 1），即學界廣泛接受的催化功能和正在不斷被闡明的非催化功能。

圖 1 HIV-1 IN 的催化功能和非催化功能[8]

1.2.1 整合酶催化功能[11]整合酶催化的反應為整合反應。在整合過程中，整合酶完成兩個相關且依次發(fā)生的酶促反應。首先是 3' 加工，整合酶與胞質中的病毒雙鏈 DNA結合后，切除其 3' 末端的兩個堿基，露出高度保守的 CA末端，用于結合細胞 DNA；第二步為鏈轉移反應，3' 加工形成的核酸蛋白復合物入核，隨后整合酶在宿主 DNA 上切出間隔 5 個堿基的交錯切口，接著病毒 DNA 的 3' 端與宿主 DNA 的 5' 端共價連接起來。整合過程隨著宿主細胞蛋白將整合過程中產(chǎn)生的缺口修復而結束。

1.2.2 整合酶非催化功能 遺傳學分析發(fā)現(xiàn)，整合酶除參與整合外，還可能參與到 HIV-1 生活周期中的其他非酶促過程，包括病毒脫殼[12]、逆轉錄[13]、病毒 DNA 的核進入[14]以及病毒粒子裝配和成熟過程中蛋白質的加工[15]。不難發(fā)現(xiàn)，整合酶的非催化功能是通過與宿主蛋白或者病毒蛋白的相互作用而實現(xiàn)的。

2 第二代整合酶抑制劑篩選靶點

整合酶抑制劑靶點的選擇是基于整合酶的功能。目前，第一代整合酶抑制劑 STIs 是以整合酶催化功能第二步鏈轉移反應為靶點的鏈轉移反應抑制劑，第二代整合酶抑制劑篩選的靶點主要有整合酶 3' 加工和整合酶非催化功能，現(xiàn)將其綜述如下。

2.1 整合酶 3' 加工反應

在病毒 RNA 完成逆轉錄后，整合酶二聚體分別與產(chǎn)物DNA 的兩個末端結合，完成整合過程的第一步—— 3' 加工。3' 加工會觸發(fā)整合酶與 DNA 作用形式的重構：整合酶四聚體與 3' 加工后的 DNA 結合形成整合體（intasome），接著該整合體復合物進入宿主胞核催化鏈轉移反應[10,16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，整合酶鏈轉移反應抑制劑 raltegravir 和 elvitegravir特異性作用于鏈轉移反應而不作用于 3' 加工反應[18]。最近，Hare 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，raltegravir 或 elvitegravir 會與整合體中的 DNA 和 Mg2+形成復合體，抑制劑選擇性結合整合體中的 DNA 會導致整合體下一步催化活性的喪失。因此，3' 加工的抑制劑作為一類新的整合酶抑制劑，能夠與現(xiàn)有的鏈轉移抑制協(xié)同作用，用于 HIV-1 的治療。

迄今為止，盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠抑制 3' 加工過程的抑制劑，但是尚未找到能夠特異性抑制該過程的抑制劑。苯乙烯基喹啉類化合物（styrylquinoline，SQLs）在體外能夠競爭性抑制病毒 DNA 同 IN 的結合，從而抑制 3' 加工過程。同時 SQLs 對鏈轉移過程也有一定程度的抑制活性[19]。1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羥基-3-(2-氫四唑-5-基)丙烯酮（5ClTEP）類衍生物能夠同時抑制整合酶的 3' 加工和鏈轉移活性，這類二酮酸抑制劑通過結合病毒 DNA 而抑制整合酶的 3' 加工活性[20]。

2.2 整合酶多聚化

在體內(nèi)，蛋白質往往與一些能夠改變其構象和功能的平衡相關，能夠改變這種平衡的分子具有開發(fā)成為藥物的潛力。整合酶單體、二聚體和四聚體之間存在一個動態(tài)平衡[21-23]。在胞漿中催化 3' 加工反應時，整合酶二聚體分別與病毒 DNA 的兩端結合[24]，此后結合有病毒 LTR-DNA的整合酶二聚體相互靠近形成四聚體，行使鏈轉移功能[25]。Hayouka 等[26]發(fā)現(xiàn)，他們設計的一個 LEDGF 衍生肽能夠通過阻斷 IN 而抑制 HIV-1 的復制。該肽通過調節(jié)整合酶多聚化的平衡過程，使得整合酶二聚體轉變?yōu)樗木垠w，而整合酶四聚體不能行使 3' 加工功能，導致鏈轉移反應沒有底物，最終整合酶因為 3' 加工的功能受到抑制而無法完成其功能（圖 2）。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，整合酶四聚體也不能直接與完成 3' 加工的 DNA 結合[21]，這樣的話，即使存在 3'加工產(chǎn)物，整合酶四聚體也不行使鏈轉移功能。因此，Hayouka 等認為這樣的抑制劑具有目前臨床使用的整合酶抑制劑所沒有的優(yōu)點，即能夠同時抑制整合酶的兩步催化反應。

迄今為止，人們只發(fā)現(xiàn)了一個能夠抑制整合酶多聚化的小分子 chiba-3003[27]，其他已知具有該活性的抑制劑都是源于 IN 自身的衍生肽或者是源于 LEDGF 的衍生肽[26,28-29]，而肽類藥物與小分子藥物相比，其吸收性較差，因此，開發(fā)整合酶多聚化小分子抑制劑勢在必行。值得注意的是，雖然前期工作已取得了進展[30-32]，但蛋白質相互作用小分子抑制劑的尋找依然充滿挑戰(zhàn)，因此我們的路還很長。

圖 2 整合酶多聚化抑制劑作用模型[26]

2.3 整合酶與宿主輔因子相互作用

研究發(fā)現(xiàn)，整合酶和宿主輔因子的相互作用與 HIV-1復制的多個過程有關，比如逆轉錄、前整合復合體的形成、核定位、整合以及病毒裝配[33]。這些相互作用一旦被證明對 HIV 感染宿主是必需的，就能作為藥物開發(fā)的靶點。已報道的與 IN 具有蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interation，PPI）的宿主蛋白有：INI1[34]、Rad18[35-36]、LEDGF[37]、EED[38]、importin 7[39]、Gemin2[40]、UNG2[41-42]、N-recognins[43]、APOBEC3F/G[44]、von Hippel Lindau binding protein 1（VBP1）[45]、p300 Transportin[46]、SR2（TNPO3）[47-48]、SAP18-HDAC1[49]和 JNK/PIN1[50]。

目前，這些 PPI 中被研究的最為清楚的是 IN 與LEDGF/p75 之間的相互作用。LEDGF/p75對于 HIV-1 的整合和復制非常關鍵[51-55]，它將整合復合體錨定到宿主染色體上，引導整合體到整合反應發(fā)生的位點。研究發(fā)現(xiàn)，特異性干擾 IN 與 LEDGF/p75 之間相互作用的分子 CX06387能夠抑制 HIV-1 在體外動物水平的復制，該分子未表現(xiàn)出細胞毒性，也沒有和鏈轉移酶抑制劑產(chǎn)生交叉耐藥[56]。這表明尋找和設計針對整合酶與宿主輔因子相互作用的小分子抑制劑是可行的。但是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，那些 CCD結構域發(fā)生突變而不能與 LEDGF/p75 結合的整合酶突變體，仍然可以和宿主染色體結合催化鏈轉移反應，帶有上述整合酶突變體的病毒突變株仍然能夠維持一個低水平的復制狀態(tài)，表明 IN 還具有一個非 LEDGF/p75 依賴的染色體結合機制[57]，這限制了 IN 與 LEDGF/p75 之間相互作用抑制劑的有效性。

到目前為止，對于上述 PPI 的研究尚處初級階段。這些 PPI 對于病毒的復制是否必需，以及將執(zhí)行多種功能的細胞蛋白作為靶點是否會帶來細胞毒性，對這兩個問題的回答依然沒有定論，甚至許多研究結果是相反的。盡管如此，我們應該注意到，將宿主蛋白作為抗病毒靶點，具有對耐藥病毒株相對不敏感的優(yōu)點，因此，整合酶與宿主輔因子之間相互作用的抑制劑具有誘人的應用前景。

2.4 整合酶翻譯后修飾

整合酶的翻譯后修飾包括：泛素化、乙?；土姿峄＿@些修飾各自的作用是：調控 IN 胞內(nèi)穩(wěn)定[43,45,58]、整合效率[46,59-60]以及調節(jié)休眠 CD4 陽性 T 細胞對于病毒感染的敏感性[50]。例如，調節(jié)宿主染色體構象的乙?；D移酶p300 和 GCN5 能夠乙酰化 IN，進而增加 IN 對于 DNA的親和力，提高 IN 鏈轉移活性[46]。遺憾的是參與 IN 翻譯后修飾的蛋白也參與宿主體內(nèi)諸如蛋白質穩(wěn)定、染色質重構以及胞內(nèi)信號轉導等主要通路，抑制這些蛋白的功能，對宿主細胞具有潛在的危害。因此，找到針對 IN 與 IN 翻譯后修飾蛋白相互作用的特異性抑制劑還是值得期待的。

3 結語

整合酶抑制劑的作用機制要么是阻斷其催化功能，要么是阻斷其非催化功能。以催化功能作為靶點的抑制劑特異性作用于病毒蛋白，不會影響宿主蛋白功能，因此具有很小的宿主細胞毒性，但是，該類抑制劑的缺點十分明顯：對于整合酶的突變非常敏感，易產(chǎn)生耐藥性，致使其應用的有效性受到限制。而以非催化功能作為靶點的抑制劑阻斷的是 IN同宿主蛋白之間的 PPI。與前一類抑制劑相比，該類抑制劑對 IN 的突變不敏感，不容易產(chǎn)生耐藥性，但其缺點是因為會影響到宿主蛋白的功能而具有宿主細胞毒性。相比較而言，以 IN 非催化功能作為抗病毒靶點的抑制劑在未來更具開發(fā)潛力。在未來，一定會有更多的靶向不同步驟或不同位點的新結構整合酶抑制劑問世，通過協(xié)同作用增強活性、降低毒性、減緩病毒抗藥性的產(chǎn)生，從而達到更好地控制艾滋病的效果。

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