IGF-1、IGFBP-3在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷中意義的研究

侯秀竹，張國軍，康熙雄

周圍神經(jīng)病是 2 型糖尿病的一種常見并發(fā)癥，具有發(fā)病率高、隱匿性強、危害性大等特點，目前 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的診斷主要依賴于癥狀、體征、病史以及神經(jīng)傳導(dǎo)的檢測，并沒有易于檢測的相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，因此尋找診斷糖尿病周圍神經(jīng)病的血清學(xué)指標(biāo)對監(jiān)測糖尿病周圍神經(jīng)病發(fā)生、發(fā)展有重要的意義[1]。近來一些研究關(guān)注于胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）在 2 型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生中的作用，但研究多以研究單個生長因子為主或是在動物研究的層面上[2-4]。然而，IGF-1 對周圍神經(jīng)營養(yǎng)支持和促進(jìn)再生效應(yīng)的發(fā)揮不僅依賴于其生理濃度的保持，還要考慮到胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白質(zhì)（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）的影響，血液中 90% 以上 IGF-1 與IGFBP-3 結(jié)合成不能通過毛細(xì)血管壁的三聚體而儲存其中，IGFBP-3 起到了儲存和延長 IGF-1 半衰期的保護作用[5-6]。因此，本文主要研究 2 型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）組、2 型糖尿病無周圍神經(jīng)病變組（diabetes mellitus，DM）組和健康人群組 3 組人群血清中 IGF-1 和 IGFBP-3 的變化，以判斷血清中 IGF-1、IGFBP-3 在診斷 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病中的作用。

1 對象與方法

1.1 對象與儀器

1.1.1 研究對象 研究對象分為 3 組，第 1 組為 DPN 組，共 49 人，均為 2011 年 11 月至2012 年 6 月北京天壇醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的根據(jù)WHO 標(biāo)準(zhǔn)（1999）診斷為 2 型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病的患者；第 2 組為 DM 組，共 40 人，為同期北京天壇醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的根據(jù) WHO 標(biāo)準(zhǔn)（1999）診斷為 2 型糖尿病且無周圍神經(jīng)病變的患者；第 3 組為健康人群組，共 43 人，即同期在北京天壇醫(yī)院體檢中篩選出的健康人群。

1.1.2 研究對象篩選

1.1.2.1 糖尿病人群篩選標(biāo)準(zhǔn)⑴符合 WHO（1999）2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑵其中診斷有周圍神經(jīng)病變者歸入 DPN 組，無周圍神經(jīng)病變者歸入 DM 組。

糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確的糖尿病病史；患糖尿病時或之后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀和體征，如：溫度感覺異常、尼龍絲檢查足部感覺減退或消失、振動感覺異常、踝反射消失等表現(xiàn)中的 2 項或以上出現(xiàn)異常；神經(jīng)電生理檢查-神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）2 項或 2 項以上減慢[7-8]。神經(jīng)傳導(dǎo)通過肌電及誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測，借助表面電極進(jìn)行正中神經(jīng)、尺神經(jīng)腕至肘、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)踝至膝運動神經(jīng)傳導(dǎo)測定讀取肌電圖檢測結(jié)果，如感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）、潛伏期、波幅、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）、潛伏期、波幅等，將結(jié)果與參考范圍比對，超出范圍者視為異常。

⑶排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病變者，如中毒性末梢神經(jīng)炎、感染性多發(fā)神經(jīng)炎等。

不同國家和地區(qū)、不同年齡階段先天性心臟病的發(fā)病率各不相同。全球成人先天性心臟病的發(fā)病率為1.2‰～17‰[8]。亞洲人群出生時先天性心臟病的發(fā)病率約為9.3‰[9]。我國小于18歲的兒童和青少年人群先天性心臟病發(fā)病率則為1.5‰～7.7‰[10-12]。本研究先天性上瞼下垂患者中，先天性心臟病發(fā)生率明顯高于同年齡段普通人群，與Larned等[1]的研究相似。合并先天性心臟病的先天性上瞼下垂患兒進(jìn)行上瞼下垂矯正手術(shù)的圍術(shù)期心血管風(fēng)險增加。本研究中有31例患者為先天性心臟病術(shù)后擇期行眼部手術(shù)，僅有9例患者(8例卵圓孔未閉和1例房間隔缺損)經(jīng)多學(xué)科討論后直接進(jìn)行了上瞼下垂矯正手術(shù)。

⑷排除腦血管病史、腰椎病史、慢性酒精中毒、脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尿毒癥、足部潰瘍、感染和水腫。

⑸無嚴(yán)重吸煙、酗酒史。

1.1.2.2 健康人群篩選標(biāo)準(zhǔn)

⑴空腹血糖水平 3.89 ～ 6.11 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）4.1% ～ 6.5%。

⑵無肝臟、心、腎等臟器及血管疾病、免疫性疾病等基礎(chǔ)疾病。

⑶無嚴(yán)重吸煙、酗酒史。

Vikingselect11.1 型肌電及誘發(fā)電位儀為美國Nicolet 公司產(chǎn)品；Variant II 型糖化血紅蛋白分析儀為美國 Bio-Rad 公司產(chǎn)品；Immulite 2000 型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀為德國西門子公司產(chǎn)品；Modular 全自動生化分析儀為瑞士 Roche 公司生產(chǎn)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 各組人群年齡、性別、DPN 組與 DM 組中并發(fā)心血管、腎、視網(wǎng)膜病變分布。

1.2.2 血液檢測 各組人群均空腹抽取靜脈血，以 EDTA 抗凝全血 1 ～ 2 ml，以糖化血紅蛋白分析儀檢測 HbA1c。無抗凝劑全血 2 ～ 3 ml，自然凝固后離心分離血清并檢測以下項目：以全自動生化分析儀經(jīng)酶學(xué)方法檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血糖（Glu）；以全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測 IGF-1，IGFBP-3。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用 Excel 和 SPSS 17.0 軟件進(jìn)行分析處理，年齡、ALT、AST、Glu、HbA1c、IGF-1 和IGFBP-3 數(shù)據(jù)以±s 表示，并進(jìn)行單因素方差分析及兩兩比較分析，P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；卡方檢驗（性別進(jìn)行獨立的多組二分類比較，心血管、腎、視網(wǎng)膜并發(fā)癥進(jìn)行獨立的二組二分類比較），P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對象基本分布情況統(tǒng)計

如表 1所示，各組人群年齡、性別、DPN 組與 DM 組并發(fā)心血管、腎、視網(wǎng)膜病變分布均無明顯差異（P ＞ 0.05）。

2.2 各組間血液檢測結(jié)果比較

各組間血液檢測結(jié)果如表 2 所示。

2.2.1 反應(yīng)肝功能指標(biāo) 各組人群 ALT、AST 水平無明顯差異（P ＞ 0.05）。

2.2.2 反應(yīng)血糖控制指標(biāo) 血糖（Glu）、HbA1c 水平在 DPN 組與 DM 組中均無明顯差異（P ＞0.05），健康人群組明顯低于 DPN 組與 DM 組（P ＜ 0.05）。

2.2.3 IGF-1、IGFBP-3 水平 DPN 組 IGF-1、IGFBP-3 水平明顯低于 DM 組與健康人群組（P ＜0.05），DM 組與健康人群組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05）。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是 2 型糖尿病患者的常見并發(fā)癥，發(fā)病率約有 50% ～ 60%，周圍神經(jīng)病變的早期診斷對 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)現(xiàn)和干預(yù)有著重要的意義[9]。IGF-1 主要由肝臟產(chǎn)生，生長激素（GH）的分泌可以激發(fā)肝臟 IGF-1 分泌，當(dāng) IGF-1 與受體 IGF-R1 結(jié)合激活下游通路后可對周圍神經(jīng)起營養(yǎng)支持和促進(jìn)再生的作用[10]。IGF-1 水平的下降或是功效減弱很可能會導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。胰島素抵抗是 2 型糖尿病的核心特點，表現(xiàn)為胰島素相對減少和活性減弱。胰島素可影響 IGF-1 水平，表現(xiàn)為：①調(diào)節(jié)肝 GH 受體的表達(dá)及影響下游通路從而影響血液中 IGF-1水平；②影響 IGFBP-1 的表達(dá)和分泌，抑制IGFBP-1 間接調(diào)節(jié) IGF-1 活性；③可抑制蛋白水解酶作用，蛋白水解酶可促使 IGF-1 轉(zhuǎn)變?yōu)橐子诒磺宄牡头肿恿啃问蕉鴾p少[11-12]。當(dāng)胰島素相對減少、活性減弱時，可通過這 3 種途徑導(dǎo)致肝IGF-1 分泌減少、活性減弱和清除增多，表現(xiàn)為IGF-1 水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。

表 1 各組研究對象基本分布情況Table 1 The research objects’ general distribution

表 2 各組間血液檢測結(jié)果比較Table 2 The comparison of blood test results among these groups

IGFBP-3 經(jīng) GH 刺激由肝臟中產(chǎn)生后在血液中與 IGF-1 形成三聚體的形式存在，起到儲存和延長 IGF-1 半衰期的作用。由于胰島素可調(diào)節(jié)肝GH 受體的表達(dá)及影響下游通路、抑制蛋白水解酶，在胰島素相對減少、活性減弱時，可導(dǎo)致IGFBP-3 分泌減少、降解增多，表現(xiàn)為 IGFBP-3 水平降低[11-12]。IGFBP-3 水平減少，其儲存保護IGF-1 的作用減弱，導(dǎo)致 IGF-1 對周圍神經(jīng)的支持、保護作用減弱，促使 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)生成為可能。本實驗通過化學(xué)發(fā)光法檢測了DPN 組、DM 組和健康人群組血清中的 IGF-1 和IGFBP-3 水平，發(fā)現(xiàn) IGF-1、IGFBP-3 水平在 DPN組明顯低于 DM 組和健康人群組，而后兩者間則無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，說明 IGF-1、IGFBP-3 水平在周圍神經(jīng)病變發(fā)生時會明顯減少，而未發(fā)生周圍神經(jīng)病變時與健康人無異，由此可見 IGF-1、IGFBP-3 水平減少與 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)生相關(guān)。

綜上所述，2 型糖尿病胰島素抵抗的特點使IGF-1 和 IGFBP-3 減少成為可能，IGF-1 對大多數(shù)周圍神經(jīng)纖維如感覺、運動和自主神經(jīng)纖維有著神經(jīng)營養(yǎng)作用，促進(jìn)軸突再生和維持細(xì)胞存活的作用，IGFBP-3 儲存和保護 IGF-1，兩者的減少可導(dǎo)致 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)生。因此，2 型糖尿病患者血清中 IGF-1 水平的減少，IGFBP-3 對IGF-1 保護作用減弱可能是周圍神經(jīng)病變發(fā)生的高危因素，其作為血清中指標(biāo)對 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)生有提示作用，早期對 2 型糖尿病患者血清中 IGF-1 和 IGFBP-3 指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，有助于 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病的及早診斷、干預(yù)和延緩病情的惡化，改善患者生活質(zhì)量。更有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)補給 IGF-1 水平上的不足后，周圍神經(jīng)病變的情況改善，因此對 2 型糖尿病患者血清中IGF-1 和 IGFBP-3 指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測不僅利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，也為 2 型糖尿病周圍神經(jīng)病治療開辟了新的研究方向[2]。

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