阿托伐他汀對心衰患者LVEF影響的Meta分析

武智曉，黎明江

(武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

阿托伐他汀是一種3-羥基-3-甲基二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶選擇性抑制劑，主要抑制HMG-CoA還原酶，同時抑制肝臟內(nèi)膽固醇的生物合成，從而降低血漿當中膽固醇和載脂蛋白的水平，另外可以增加存在于肝細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目，從而進一步使LDL的攝取和分解代謝增加。研究表明，阿托伐他汀鈣同時可減少LDL的生成，對于降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平也有一定作用。近年來對阿托伐他汀的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀不僅僅單純的作為一種降脂藥，其在穩(wěn)定斑塊、抗心律失常、改善心室重構(gòu)、抗炎等方面也發(fā)揮著作用[1]在臨床實踐中，對于急性冠脈綜合征的治療，已將其作為常規(guī)用藥。但在心衰患者中，阿托伐他汀鈣是否可以作為常規(guī)用藥，是否能夠改善心功能，尚存在爭議[2-3]。本文對2006年1月至2011年6月所公開發(fā)表的有關(guān)阿托伐他汀與安慰劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、長效鈣通道阻滯劑(CCB)、β受體阻滯劑的隨機對照臨床實驗進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學術(shù)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)進行計算機檢索，范圍為2006年1月至2011年6月公開發(fā)表的文章，并結(jié)合文獻追溯和手工檢索補充的方法。中文檢索詞為阿托伐他汀和心衰和LVEF，對每篇文獻進行復習并進行質(zhì)量評估，剔除重復報告、研究質(zhì)量差(如設計、統(tǒng)計分析等)、信息少或數(shù)據(jù)不完整而無法利用的文獻，最后確定納入分析的文獻。

1.2 入選標準 入選標準為近5年內(nèi)發(fā)表，隨機對照臨床試驗(盲法或開放，平行或交叉)，全文公開發(fā)表，心衰患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級)，基礎治療為ACEI/ARB、CCB、β受體阻滯劑，給藥方式均為在常規(guī)治療基礎上加用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞公司)每日20 mg口服6個月。3個月內(nèi)無心衰并發(fā)癥，肝腎功能正常。本文最后收入7項隨機比較臨床試驗資料。

1.3 資料評價 對入選文獻進行質(zhì)量評價主要包括：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因；⑤是否采用意向治療分析；⑥基線可比性。

1.4 資料提取 閱讀全文后進行資料提取，內(nèi)容在資料提取前決定。提取資料時隱藏原文作者、論文所刊登的刊物、發(fā)表的年份及國家，從而避免主觀偏見的影響。提取的內(nèi)容包括：①樣本量和樣本的入選標準；②受試者的例數(shù)、特征、年齡范圍、平均年齡、性別、治療病程；③實驗設計方法：隨機、開放、單盲或者雙盲、平行或交叉；④干預的內(nèi)容，基礎治療的強度；⑤隨訪的期限；⑥病歷流失率和流失原因；⑦研究開始及結(jié)束時左心室射血分數(shù)(LVEF)值及變化值；⑧不良反應發(fā)生及例數(shù)。

1.5 Meta分析 對每項試驗，將各研究組與對照組的標準差及方差輸入Review Manager 5軟件進行合并效應分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 7項隨機對照臨床試驗入選[1-7]，其中5項為雙盲，2項為單盲，5項為阿托伐他汀與ACEI+β受體阻滯劑比較，2項為阿托伐他汀與ARB+β受體阻滯劑+CCB比較，阿托伐他汀劑量為20 mg，療程6個月。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 LVEF 7個研究比較了阿托伐他汀組與對照組LVEF的增加情況[1-7]，如圖1所示。由于異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示加權(quán)均數(shù)差(WMD)7.92，95%CI(2.58，4.28)，如圖2所示，兩組在LVEF增加量方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組增加LVEF的作用優(yōu)于對照組。

2.2.2 LVDD 三個研究比較了阿托伐他汀組與對照組LVDD的降低情況[1-3]。由于異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD 4.55，95%CI(-3.76，-1.49)，兩組在LVDD降低方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組降低LVDD的作用優(yōu)于對照組。

2.2.3 hs-CRP 三個研究比較了阿托伐他汀組與對照組 hs-CRP 的降低情況[1，5，7]。由于異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD 6.74，95%CI(-1.28，-0.70)，兩組在hs-CRP 降低方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組降低hs-CRP的作用優(yōu)于對照組。

2.2.4 血漿BNP測定 兩個研究比較了阿托伐他汀組與對照組血漿BNP測定的降低情況[1-2]。由于異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示 WMD 11.04，95%CI(33.92，48.56)，兩組在血漿BNP降低方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組降低血漿BNP的作用優(yōu)于對照組。

2.2.5 6 min步行距離 兩個研究比較了阿托伐他汀組與對照組6 min步行距離的增加情況[1，7]。由于異質(zhì)性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD 6.32，95%CI(41.12，78.07)，兩組在6 min步行距離增加量方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組增加6 min步行距離的作用優(yōu)于對照組。

圖1 阿托伐他汀組與對照組6個月后LVEF的增加情況的漏斗圖

圖2 阿托伐他汀組與對照組6個月后LVEF的增加情況的森林圖

3 討論

阿托伐他汀鈣(HMG-CoA還原酶抑制劑)近年已在國內(nèi)外廣泛用于心力衰竭、降血脂的治療[8-10]。他汀類藥物有效治療心力衰竭可能的機制：(1)炎癥過程和細胞因子可引起心肌細胞壞死或凋亡，導致心肌纖維化，從而參與心衰的發(fā)生和發(fā)展。在多種炎癥因子中，TNF-α和IL-1最為重要，他們均由巨噬細胞被激活后分泌，可進一步激活T、B和NK細胞，參與機體炎癥反應和病理生理過程，因此TNF-α和IL-1的異常增高可以導致免疫功能的紊亂。動物實驗表明，TNF-α和IL-1等炎癥因子對心肌細胞有毒性作用，可破壞內(nèi)皮細胞，損害大鼠心肌的收縮功能，而他汀類藥物可以降低TNF-α和IL-1等炎癥因子的水平，通過改善內(nèi)皮功能，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、改善心臟功能的作用[8]；(2)一氧化氮(NO)為保護因子，它可以改善心衰患者的心功能，使左室重構(gòu)，他汀類藥物可以增加血管內(nèi)皮細胞NO合成酶，同時抑制此酶的負向調(diào)節(jié)，這兩條途徑，使NO的合成增加，從而改善內(nèi)皮細胞功能，另外，還可通過減少血管內(nèi)皮素-1的合成來改善內(nèi)皮功能；(3)ARB類藥物主要通過抑制體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對心衰發(fā)揮有益作用，他汀類藥物可以通過阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)激活及血管緊張素Ⅱ受體的表達，抑制自由基及抗氧化作用等多種途徑來阻斷心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展；(4)通過減少膠原Ⅰ和纖維連接蛋白的沉積，他汀類藥物可改善心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化和心肌肥厚的進展，從而改善心功能；(5)可促進缺血心肌病患者新生血管的形成，改善冠脈供血，減少心衰患者惡性心律失常的發(fā)生，降低心力衰竭患者的病死率；(6)抗氧化作用[1]。綜上所述，阿托伐他汀鈣具有穩(wěn)定斑塊、抗心律失常、改善心室重構(gòu)、抗炎等作用，應用于心衰患者，可明顯改善患者的心臟功能，提高LVEF，對治療心力衰竭具有明顯的療效，是治療慢性心力衰竭的有效藥物[10]。在國內(nèi)大量臨床研究表明，相比常規(guī)劑量他汀治療組，接受他汀強化治療(阿托伐他汀80 mg/d)組的患者因心力衰竭住院的風險減少了26%，對于有心力衰竭病史的患者，這種作用更為顯著，強化治療可使其住院風險降低46%。國外2007年的大規(guī)模CORONA研究表明：他汀類藥物對降低心力衰竭患者的住院率有明顯的效果[3]。此外，近來的研究表明，阿托伐他汀鈣同時具有穩(wěn)定斑塊、抗炎等多種作用[5-6]。

[1]趙莉芳,繆培智,陳齊虹,等.阿托伐他汀對冠心病心力衰竭患者血漿鈉尿肽水平及心功能的影響[J].內(nèi)科理論與實踐,2010,5(5):418-421.

[2]劉東海.阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人心功能及脂聯(lián)素等因子的影響[D].泰山醫(yī)學院,2008:1-36.

[3]潘瑞芳.阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人心功能及腫瘤壞死因子的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2010,8(10):1158-1159.

[4]呂妍琨,杜榮品,齊曉勇,等.阿托伐他汀對慢性心力衰竭患者心肌纖維化的影響[J].疑難病雜志,2009,8(4):1671-6450.

[5]朱愛東,何 云,張 融,等.阿托伐他汀改善冠心病心力衰竭患者心功能的作用[J].重慶醫(yī)學,2008,37(16):1804-1805.

[6]鐘振富,佘海茹,劉品發(fā),等.阿托伐他汀治療慢性心力衰竭的療效觀察[J].武警醫(yī)學院學報,2010,19(2):143-144.

[7]高秀梅,狄巨嵐,陳玉蘭,等.阿托伐他汀治療慢性心力衰竭[J].中國循環(huán)研究雜志,2006,1(4):222-223.

[8]任大釗,陶于鳳.小劑量阿托伐他汀短期治療冠心病心力衰竭患者60例療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報,2009,6(31):48-50.

[9]劉鴻雁,劉 利.小劑量阿托伐他汀治療老年冠心病慢性心衰[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2009,6(16):44-45.

[10]謝 正.小劑量阿托伐他汀治療老年冠心病慢性心衰臨床分析[J].中外醫(yī)學研究,2010,8(8):80-81.