多咪唑環(huán)芳受體識別氨基酸甲酯配體的密度泛函理論研究

向明禮，肖 蓉，楊明理

(1.四川大學(xué) a.華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;b.華西醫(yī)院納米生物醫(yī)學(xué)技術(shù)與膜生物學(xué)研究所，成都610041;2.四川大學(xué) 化工學(xué)院，成都 610065)

繼1949年發(fā)現(xiàn)第一個環(huán)芳分子［1］后，人們對環(huán)芳的研究熱情持續(xù)高漲［2-4］，逐漸形成了專門的環(huán)芳化學(xué)［5］、主客體化學(xué)［6］等新興學(xué)科并廣泛地應(yīng)用于手性識別［7］、超分子化學(xué)［8］、人工酶模擬［9］以及抗菌［10］等領(lǐng)域。在環(huán)芳化合物中，咪唑環(huán)芳尤為特別。其一是因?yàn)檫溥蚴巧锵到y(tǒng)中的重要基團(tuán)［11］。血藍(lán)蛋白和其他金屬蛋白［12］的活性位點(diǎn)中都發(fā)現(xiàn)有咪唑基團(tuán)。其二，一些含咪唑環(huán)的化合物已被發(fā)現(xiàn)具有潛在的抗炎活性［13］。除此而外，合成咪唑和組氨酸衍生物很有挑戰(zhàn)性［14］。實(shí)際上，環(huán)芳的研究重心，幾乎都集中在合成具有不同功能的環(huán)芳化合物以及發(fā)展環(huán)芳合成方法方面，而有關(guān)環(huán)芳的理論研究卻非常少。對于環(huán)芳受體識別氨基酸甲酯(XOM)配體的機(jī)制的認(rèn)識，也多處于經(jīng)驗(yàn)推測階段［7，15］。因此，開展咪唑環(huán)芳受體對XOM配體識別的理論研究，非常必要。

筆者新近合成了幾個新型的多咪唑環(huán)芳受體(ICP)并測試了它們對一系列XOM配體的識別能力［7］。結(jié)合MS-WHIM Scores描述符，本文在B3LYP/6-31G(d)水平對其中一個ICP與XOM配體間的識別作用進(jìn)行了理論研究，得到了一些有意義的結(jié)果。

1 研究方法

如圖1(a)所示，所研究的ICP是由兩條醚鏈將2個2，2’-二-咪唑連接起來的大環(huán)分子［7］。它所識別的5個XOM分別是丙氨酸甲酯(AOM)、亮氨酸甲酯(LOM)、甘氨酸甲酯(GOM)、脯氨酸甲酯(POM)以及纈氨酸甲酯(VOM)。到目前為止，還沒有該ICP及其與上述各XOM形成的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。因此，為了研究該ICP對上述各XOM的識別作用，需要首先構(gòu)建其復(fù)合物初始構(gòu)象。

1.1 受體、配體的穩(wěn)定構(gòu)象的確定

首先用ChemBio3D構(gòu)建了ICP及5個XOM配體。對XOM配體，直接用G03［16］在B3LYP/6-31G(d)水平進(jìn)行幾何構(gòu)象優(yōu)化直到收斂，得到各配體的穩(wěn)定構(gòu)象。鑒于受體分子體系相對龐大，結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，對它先用HyperChem分別在分子力學(xué)和半經(jīng)驗(yàn)水平進(jìn)行了優(yōu)化，得到相對合理的幾何構(gòu)型，然后用G03在HF/3-21G和B3LYP/6-31G(d)水平進(jìn)行遞次優(yōu)化直到收斂。觀察發(fā)現(xiàn)，受體分子是一個具有C2h對稱性的對稱分子。因此，在用G03優(yōu)化該受體分子時，筆者采用了對稱性限制。

1.2 復(fù)合物初始的建立和相互作用能的計算

通常，受體分子對配體的選擇性識別取決于受體的結(jié)合位點(diǎn)與配體分子間的電性互補(bǔ)和空間形狀互補(bǔ)。諸如靜電相互作用、范德華力、氫鍵等非鍵相互作用等是分子間相互識別的推動力［17］。因此，構(gòu)建復(fù)合物的初始構(gòu)象時，需要考慮上述諸多重要因素［7，15］。以該受體與AOM為例，筆者設(shè)計了如圖1(b)所示的3種典型的初始作用模式。

圖1 ICP受體的平面維結(jié)構(gòu)(a)以及受體與AOM間的3種作用模式(b)

先抽象出2個平面。平面P1為咪唑環(huán)芳中連接咪唑環(huán)的2條醚鏈所在的平面;平面P2為AOM的骨架重原子N、C、Cα、O所在的平面。然后構(gòu)建3種模式。模式A，P2位于P1兩條醚鏈的正上方且垂直于P1;模式B，P2垂直于P1，但位于其中1條醚鏈的正上方;模式C，P2平行于P1，且位于其中1條醚鏈的一側(cè)。由于本文ICP具有高度對稱性，加之受體配體間的識別需滿足電荷和空間匹配等限制條件，因此，這里描述的3種作用模式，基本上可以代表它們之間的相互作用模式類型。

將這3種模式的ICP-AOM復(fù)合物初始構(gòu)型用G03在HF/3-21G水平進(jìn)行幾何構(gòu)型優(yōu)化直到收斂。在A、B、C3種模式下，ICP-AOM復(fù)合物的總能分別為-1707.883703 au，-1707.882227 au和 -1707.881181 au。這表明，A作用模式最為合理。因此，其他4個XOM配體與ICP相互作用的初始構(gòu)象也采用A模式構(gòu)建。

由于DFT能夠成功預(yù)測弱相互作用體系的結(jié)構(gòu)和能量性質(zhì)［18］，在HF/3-21G水平幾何構(gòu)型優(yōu)化收斂的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對復(fù)合物在B3LYP/6-31G(d)水平優(yōu)化構(gòu)象直到收斂。最后，采用同樣的方法和基組，對體系作NBO［19］軌道分析和基組重疊誤差校正計算，以便獲得受體-配體間的相互作用能并深入探討相互作用的機(jī)制。

2 結(jié)果與討論

2.1 ICP受體識別XOM配體的作用模式

對各XOM配體的單體分子以及它們在復(fù)合物中的NBO電荷計算表明，各配體分子都有不同程度的向受體轉(zhuǎn)移負(fù)電荷的現(xiàn)象。

以表1中的VOM為例。ICP和VOM配體皆為電中性分子。當(dāng)形成復(fù)合物后，VOM帶0.011個單位的正電荷。這表明，在復(fù)合物中VOM單體上有0.011的負(fù)電荷轉(zhuǎn)移到到了受體上。同樣的計算表明，在ICP與其他幾個XOM配體構(gòu)成的復(fù)合物中，也存在配體向受體轉(zhuǎn)移負(fù)電荷的現(xiàn)象。

表1 復(fù)合物中配體向受體轉(zhuǎn)移的電荷以及軌道相互作用所致的最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能

受體配體間的軌道相互作用對復(fù)合物穩(wěn)定性有重要貢獻(xiàn)。這種穩(wěn)定源于從受體到配體以及從配體到受體的軌道相互作用。以ICP-VOM復(fù)合

物為例，擾動理論能量分析［19］結(jié)果表明，在從受體到配體的軌道相互作用中，ICP中氧原子上的孤對電子與VOM中N-H反鍵軌道間的相互作用nO→σNH*貢獻(xiàn)了最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能，為2.03 kJ/mol;而在從配體到受體的軌道相互作用中，VOM中的羰基氧原子上的孤對電子與ICP中一個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nO→σCH*貢獻(xiàn)了最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能，為3.23 kJ/mol。

對ICP與LOM、AOM、GOM所形成的復(fù)合物所作的擾動理論能量分析顯示，這3個復(fù)合物與ICP+VOM復(fù)合物有相似的軌道相互作用模式。如圖2(a)所示，在從受體到配體的軌道相互作用中，都是ICP中氧原子上的孤對電子與XOM中的N-H反鍵軌道間的相互作用nO→σNH*貢獻(xiàn)了最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能;在從配體到受體的軌道相互作用中，都是XOM中的羰基氧原子上的孤對電子與ICP中1個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nO→σCH*貢獻(xiàn)了最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能。它們的這些軌道相互作用所產(chǎn)生的最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能的數(shù)據(jù)見表1。

圖2 ICP受體和XOM配體內(nèi)部和受-配體間的電荷轉(zhuǎn)移示意圖

與其他4個XOM不同，POM的側(cè)鏈基團(tuán)與其骨架之間構(gòu)成一種特殊的結(jié)構(gòu)?？赡芤?yàn)檫@種特異性，使得在ICP與POM所形成的復(fù)合物中，軌道相互作用模式略有不同。如圖2(b)所示，在從受體到配體的軌道相互作用中，依然是ICP中氧原子上的孤對電子與POM中的N-H反鍵軌道間的相互作用nO→σNH*貢獻(xiàn)了最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能1.11 kJ/mol。但在從配體到受體的軌道相互作用中，除卻POM中的羰基氧原子上的孤對電子與ICP中1個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nO→σCH*外，POM中的氮原子上的孤對電子與ICP中的另外2個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nN→σCH*也有較強(qiáng)的軌道相互作用。它們的離域穩(wěn)定化能大致相當(dāng)，分別為1.68 kJ/mol、1.76 kJ/mol和1.55 kJ/mol。

2.2 結(jié)合常數(shù)的計算

一般認(rèn)為，復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)可以由構(gòu)成復(fù)合物的各成分間的相互作用能來估算。相互作用能ΔEint是形成復(fù)合物后受體配體的能量(波函數(shù)為ΨAL)與構(gòu)成復(fù)合物前的受體與配體的能量(波函數(shù)分別為ΨA(0)和ΨL(0))之差［20］:

其中，EBSSE為基組重疊誤差。

在B3LYP/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d)水平計算的經(jīng)基組重疊誤差校正的相互作用能數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)測定的復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)［7］，如表2所示，即使校正后的相互作用能與復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)間也沒有明顯的相關(guān)性?？紤]到ICP與XOM配體形成復(fù)合物的環(huán)境是在氯仿溶劑中，筆者也曾把計算體系置于氯仿中，希望在考慮溶劑效應(yīng)后能在相互作用能與復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)間建立關(guān)聯(lián)，但未能如愿。這使我們認(rèn)識到，僅僅借助量子化學(xué)的精確計算，似乎難以實(shí)現(xiàn)從理論上準(zhǔn)確獲取ICP與XOM復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)。

表2 復(fù)合物結(jié)合常數(shù)的實(shí)驗(yàn)測定值、計算值、基組重疊誤差校正、校正后的相互作用能、MS-WHIM Scores描述符

這是因?yàn)橛绊懛肿娱g識別的因素很多。比如疏水相互作用、受配體間的電荷轉(zhuǎn)移、配體分子的大小、形狀、靜電勢等，對分子間的識別都有影響。顯然，量子化學(xué)計算，目前尚不能周全地考慮到影響分子間識別的所有重要因素。這促使我們考慮走一條折中道路。在本工作中，涉及的是1個受體分子和多個配體分子。復(fù)合物結(jié)合常數(shù)的差異，主要是配體分子的差異所致。故而在精確的量化計算之外，再引入表達(dá)分子間差異的描述符。MS-WHIM Scores［21］是一組有關(guān)氨基酸的三維結(jié)構(gòu)描述符。其中的第一項(xiàng)描述符“1st”就是體現(xiàn)氨基酸側(cè)鏈大小形狀差異的量。我們用校正后的相互作用能和體現(xiàn)氨基酸側(cè)鏈差異的描述符“1st”2個參量，構(gòu)建了一個二參數(shù)模型，來表達(dá)ICP與XOM配體所形成的復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)。

其中，α和β為待定參數(shù)。用表2中的數(shù)據(jù)，經(jīng)規(guī)劃求解得到，分別為0.501和2.293。復(fù)合物結(jié)合常數(shù)的計算值見表2。計算值與實(shí)驗(yàn)值之間有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.921。

繼而，采用統(tǒng)計分析和F檢驗(yàn)［22］，考察了方程(2)中的相互作用能項(xiàng)和“1st”參量對復(fù)合物結(jié)合常數(shù)的貢獻(xiàn)。結(jié)果表明，涉及相互作用能項(xiàng)的F值為38.24，涉及的“1st”項(xiàng)的F值為47.25。而自由度是(1，2)的F分布在p=0.95時的臨界值為18.5。顯然，復(fù)合物中受配體間的相互作用能和有關(guān)XOM配體側(cè)鏈的形狀大小，都對復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)有不容忽視的貢獻(xiàn)，且二者之間不存在復(fù)共線現(xiàn)象。

3 結(jié)論

對一個新近合成的ICP與5個XOM配體間的相互識別，DFT進(jìn)行了研究。在HF/3-21G水平，以該受體與AOM所形成的復(fù)合物為例，對3種典型作用模式進(jìn)行了計算，找到了最為合理的作用模式。據(jù)此構(gòu)建了該受體與其余4個XOM所形成的復(fù)合物的初始構(gòu)象。

對復(fù)合物的初始構(gòu)象，在HF/3-21G水平優(yōu)化收斂后，進(jìn)一步在B3LYP/6-31G(d)水平優(yōu)化，并在同一水平進(jìn)行NBO分析。結(jié)果表明，在該受體與這5個配體相互識別時，受體-配體間有相似的作用模式和相似的識別機(jī)制。NBO電荷計算顯示，形成復(fù)合物時，都是負(fù)電荷從配體分子向受體轉(zhuǎn)移。擾動理論能量分析揭示，受體與配體間的軌道相互作用，都對復(fù)合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生了貢獻(xiàn)，但從配體到受體的軌道相互作用對復(fù)合物穩(wěn)定性的貢獻(xiàn)，大于從受體到配體的軌道相互作用對復(fù)合物穩(wěn)定性的貢獻(xiàn)。

以在B3LYP/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d)水平計算的經(jīng)過基組重疊誤差校正的相互作用能為核心參量，引入MS-WHIM Scores描述符，建立了表達(dá)ICP與XOM復(fù)合物結(jié)合常數(shù)的二參數(shù)模型。統(tǒng)計分析和F檢驗(yàn)表明，這2個參量對復(fù)合物的穩(wěn)定性有不容忽視的貢獻(xiàn)，且相互間不存在復(fù)共線現(xiàn)象。這顯示了該模型的合理性。據(jù)此計算所得的結(jié)合常數(shù)與實(shí)驗(yàn)測定值有良好的關(guān)聯(lián)性，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.921。本文工作為進(jìn)一步設(shè)計和合成對XOM有高度選擇性的咪唑環(huán)芳，奠定了基礎(chǔ)。

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