從中醫(yī)“毒損腎絡”理論探討乙肝病毒相關(guān)性膜性腎炎機制假說

● 劉 芳 指導:王耀光

我國是乙型肝炎高發(fā)國家，乙肝病毒感染率高，且常繼發(fā)腎小球腎炎，稱之為乙肝病毒相關(guān)性腎炎(hepatitis B－associated glomerulone－phritis，HBV －GN)，其病理類型多為不典型膜性腎病，稱為乙肝病毒相關(guān)性膜性腎炎(HBV－associatedmembranous nephropathy，HBV － MN)，是常見的繼發(fā)性膜性腎病，臨床主要以血尿、蛋白尿、浮腫、HBV標志物陽性為主要特征，甚至可進展至終末期腎衰竭[1]。西醫(yī)對HBVMN的病因及發(fā)病機理目前尚未完全闡明，缺乏理想治療措施，因此，進一步深入研究中醫(yī)藥防治HBV－MN機理，提高臨床療效，推動中醫(yī)學術(shù)進步，具有重要的理論和現(xiàn)實意義。我們在實踐的基礎(chǔ)上，提出“毒損腎絡”是HBV－MN的病機關(guān)鍵假說，并驗之臨床，亦收到了良好的效果，以下試作理論闡述。

1 “毒損腎絡”病機假說理論依據(jù)

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學認識 HBV與腎小球腎炎在發(fā)病機制上的聯(lián)系尚未完全明確，是HBV感染后一種主要肝外病變，是宿主感染HBV后，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體相互結(jié)合形成可溶性免疫復合物，沉積在腎小球引起免疫性相關(guān)炎癥?，F(xiàn)已有的研究提示可能有以下幾種致病方式:①HBV抗原－抗體復合物沉積于腎小球引起免疫損傷;②病毒直接感染腎臟細胞;③HBV感染導致自身免疫致病;④免疫缺陷以及遺傳因素[2]。

目前最新研究認為HBV－MN患者的腎小球和腎小管上皮細胞存在HBV基因組及其復制過程中的各種中間產(chǎn)物，提示HBV能夠在腎臟組織中復制并表達抗原，從而形成原位免疫復合物沉積或直接激活細胞免疫引起損傷[3]。但也有少數(shù)學者認為HBV抗原可能非特異性地分布于大多數(shù)HBV攜帶者的腎臟組織中[4]。Johnson等[5]研究發(fā)現(xiàn)膜性腎病的MHC有HLA－DR2、DR7或 BW73高水平表達，同時存在細胞免疫紊亂，推測在慢性HBV感染和膜性腎病之間可能存在共同的遺傳易感基因。在臨床工作中多數(shù)研究結(jié)論顯示原發(fā)性膜性腎病患者的腎組織內(nèi)HBsAg陽性率高，膜性腎病腎組織內(nèi)HBAg的陽性率在血清陽性和陰性兩組之間的差別有統(tǒng)計學意義[6]，說明 HBV 感染與原發(fā)性膜性腎病發(fā)病密切相關(guān)。曾有多項研究發(fā)現(xiàn)腎小球腎炎患者的HBV感染率明顯高于其他人群，在香港和中東地區(qū)腎小球腎炎患者血清HBsAg陽性率分別是33%和28%，而同期普通人群血清HBsAg陽性率約為10%[7]。對終末期腎病(ESRD)中尿毒癥血透患者作透析前后的肝炎病毒標志物檢測觀察，血透患者乙肝、丙肝病毒感染率較高[8]。國內(nèi)學者[9]采用原位雜交方法對40例HBV—MN患者腎組織進行HBx、MHBs lmRNA檢測，發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞胞質(zhì)存在HBx、MHBs I mRNA 表達，提示HBV感染及其基因整合參與HBV－MN發(fā)病過程。

1.2 中醫(yī)學認識 乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎依其發(fā)病特點、臨床過程，病名當隸屬中醫(yī)“水腫”、“腰痛”、“尿血”、“尿濁”、“虛損”、“脅痛”、“鼓脹”、“瘀證”等范疇。其病因系正氣不足，外感濕熱疫毒，飲食不潔，勞累過度或情志所傷，從表入里，內(nèi)阻中焦。脾胃運化失常日久濕熱交蒸于肝膽，肝的氣血失調(diào)，阻礙氣機，疏泄失常，日久氣病及血，累及其他臟腑，出現(xiàn)脅痛腹脹等癥狀;肝腎同居于下焦，肝腎同源，精血互生，陰液互用。由于少陽疏機不利，濕熱熏蒸日久氣機不暢，血行瘀滯，瘀血阻絡。精藏于腎，樞泄于肝，精失于疏泄則成水濕;氣乏精微不固下泄，故見蛋白尿[10]。劉宏偉等[11]認為本病基本病機為濕熱瘀毒蘊結(jié)肝腎。濕熱疫毒深伏于肝，入血形成瘀毒;濕熱瘀毒互結(jié)，下注于腎，損傷腎絡，絡損血溢，腎失封藏，從而導致蛋白尿、血尿等臨床癥狀。樊樂娟[12]認為本病病理特點為毒侵、正虛、氣郁、血阻。本病初起濕熱蘊結(jié)于肝，下及于腎;中期濕熱瘀毒互結(jié);后期則漸至木乘脾土和肝病及腎，導致肝、脾、腎三臟功能失調(diào)。

2 “毒損腎絡”病機假說含義

“毒邪”學說及“絡病”理論是當前中醫(yī)學術(shù)界兩大研究熱點。它最早出現(xiàn)在南征教授主張?zhí)悄虿∧I病從“毒”論治而創(chuàng)立了“毒損腎絡”的病機理論學說的論述中[13]。人們在繼承的基礎(chǔ)上，采用多種現(xiàn)代科學技術(shù)手段和方法，從不同病種、不同角度、不同層次、不同環(huán)節(jié)出發(fā)，力求揭示二者的現(xiàn)代醫(yī)學內(nèi)涵和內(nèi)在聯(lián)系。盡管結(jié)果不盡相同，但均提示“毒邪”和“絡損”是多種以往被認為是疑難雜癥、怪病的共同發(fā)病環(huán)節(jié)，并有其一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。

我們近年來將其應用于包括乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病在內(nèi)的慢性腎臟病的辨證治療方面[14]。我們認為乙肝病毒是具有強烈傳染性的致病因素，同樣屬于中醫(yī)“毒”的范疇，相當于“疫毒”、“濕熱之毒”。由于絡脈是氣血運行的基本通道，腎病日久，腎絡氣血虧虛，氣血運行無力，導致HBV濕熱疫毒乘虛侵及腎絡，導致腎絡瘀阻、毒瘀互結(jié)的病理狀態(tài)，形成毒滯腎絡證[15]。腎虛而毒侵，其毒既是因又是果，損傷腎絡，致虛、毒、瘀并存，腎虛絡損是疾病的起因。臨床上乙型肝炎病毒在腎小球基底膜的原位沉積、足細胞損傷等出現(xiàn)尿濁，尿血，浮腫等臨床表現(xiàn)，都可用“毒損腎絡”詮釋。因此我們認為毒損腎絡形成的毒滯腎絡證是乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的病理關(guān)鍵。

3 “毒損腎絡”—HBVMN發(fā)病機制假說的提出

毒損腎絡是HBV－MN的病機關(guān)鍵，邪阻腎絡，郁久蘊毒，深滯于浮絡、孫絡、纏絡，致腎元虧虛，腎之體用俱病是HBV－MN遷延難愈的根本原因。毒、虛并存，正邪交爭是HBV－MN的基本病理。邪盛謂之毒，機體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出或化解，蘊積體內(nèi)，化生毒邪。久病入絡，必致絡脈阻滯。“毒損腎絡”是在傳統(tǒng)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代中西醫(yī)最新理論，針對臨床治療中的難點和重點，提出的旨在指導臨床，提高HBV－MN療效的新的理論觀點。

我們通過多年臨床觀察，并復習了近年來大量的國內(nèi)外文獻資料，在中醫(yī)“邪之所湊、其氣必虛”、“毒損腎絡”的理論的啟發(fā)下，我們在探索乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的發(fā)病機制時，嘗試采用逆向思維的新思路，提出以下觀點:

HBV－MN的發(fā)病途徑存在在膜性腎病的基礎(chǔ)上，由于長期感染乙型肝炎病毒，且病毒反復刺激最終形成在膜性腎病基礎(chǔ)上的免疫病理損傷(絡虛毒侵)，這可能是乙肝病毒相關(guān)性膜性腎病的發(fā)病機制之一?；诖耍覀冊趯嶒炛刑岢霾捎肏BV(外邪)感染膜性腎病動物(正虛)的實驗研究思路，以探討兩者的關(guān)系，指導我們進一步揭示其發(fā)病的分子機制。

4 “毒損腎絡”指導下的治則的應用

我們近年來一直致力于乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的中醫(yī)藥治療研究。我們常用的院內(nèi)制劑腎疏寧(功效:清熱解毒利濕、益氣活血通絡)是我院名老中醫(yī)黃文政教授經(jīng)驗方，我們3年來以該方為主加減治療了40例經(jīng)腎穿刺活檢確診的乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的患者，取得了滿意療效[16]。

王耀光教授[17]提出分期分型治療乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎炎。分期分階段論治的原則:早期:初感濕熱疫毒，熱毒浸淫，應清熱解毒利濕，同時考慮到濕熱疫毒侵襲，易損傷肝腎的絡脈，導致肝腎絡脈損傷，瘀血阻絡，因此，應配合涼血化瘀通絡的中藥。

臨床提出應用茵陳蒿湯合大黃蜇蟲丸加減。其臨床應用的協(xié)定方為:柴胡 15g，炒梔子 15g，白芍 15g，牡丹皮 15g，茵陳 30g，地龍20g，炙水蛭 15g，龍葵 10g，熟大黃15g，土鱉蟲 15g，羚羊角粉 0.6g(沖)。中期:濕熱流連，瘀阻腎絡，脾腎氣虛，標本兼治，臨床應用張景岳鞏堤丸合茵陳蒿湯加減。穩(wěn)定期:濕熱毒邪已解，脾腎氣(陽)虧虛，應用補脾益腎的平補之劑鞏堤丸加減治療。

現(xiàn)代醫(yī)學研究認為乙肝及其相關(guān)性腎炎的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸與機體免疫反應關(guān)系密切，臨床研究發(fā)現(xiàn)濕熱毒邪是貫穿于本病的始終。對HBsAg有抑制作用的中藥大多為清熱解毒或苦寒藥，清熱解毒、活血化瘀能抑制HBsAg的病毒復制，調(diào)節(jié)機體免疫力?，F(xiàn)代藥理證實柴胡、黃芩、雞骨草、茵陳有一定降轉(zhuǎn)氨酶的作用;金銀花、連翹、車前子、重樓、白茅根對HBsAg有一定抑制作用，有報道清熱解毒藥對肝炎病毒有抑制或消除作用;健脾利濕藥可使減輕腫脹的肝細胞;調(diào)理氣血藥可增強機體免疫功能;活血與利水藥物結(jié)合可以擴張腎臟血管，增強腎小管排泄功能[18]。

5 結(jié)語

乙肝病毒是具有強烈傳染性的致病因素，同樣屬于中醫(yī)“毒”的范疇，相當于“疫毒”、“濕熱之毒”。我們在臨床治療乙肝病毒相關(guān)性腎炎的實踐基礎(chǔ)上，結(jié)合該病基本病理特點和致病作用特點，提出了“毒損腎絡”是本病病機關(guān)鍵的理論學說。機體感染毒邪之后，體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出或化解，蘊積體內(nèi)。由于絡脈是氣血運行的基本通道，腎病日久，腎絡氣血虧虛，氣血運行無力，導致HBV濕熱疫毒乘虛侵及腎絡，導致腎絡瘀阻、毒瘀互結(jié)的病理狀態(tài)，形成毒滯腎絡證。毒隨邪生，變由毒起，毒寓于邪。毒、虛并存，正邪交爭乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的病理關(guān)鍵。并以此病機為依據(jù)，確立補腎解毒通絡之大法。實踐證明，治療中具有重要的臨床指導意義，提高了HBV－MN的臨床療效，并豐富和發(fā)展了HBV－MN的中醫(yī)病機理論，為中醫(yī)藥治療HBV－MN提供了新的思路和途徑，值得進一步深入研究。但補腎解毒通絡法并不是惟一的治療方法，而應中西醫(yī)結(jié)合，并通過中醫(yī)辨證正確認識和理解毒邪在乙肝病毒相關(guān)性膜性腎炎的不同病機變化，隨證治之，以期提高臨床診療水平。

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