銀杏達(dá)莫注射劑致過(guò)敏性休克文獻(xiàn)分析

張玉萌，栗曉東，牛曉芳（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心中藥房，北京 10085；.解放軍總醫(yī)院針灸科，北京 10085；.解放軍醫(yī)學(xué)圖書館，北京 10009）

銀杏達(dá)莫注射液是我國(guó)第四代銀杏葉提取物加入雙嘧達(dá)莫的復(fù)合制劑，其主要的有效成分為銀杏黃酮苷、銀杏苦內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、雙嘧達(dá)莫。其中，銀杏總黃酮具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能的作用；雙嘧達(dá)莫可以抑制血小板聚集，高濃度（50 μg·mL-1）時(shí)可抑制血小板釋放，具有清除自由基、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少血栓形成、擴(kuò)張血管、降低血管阻力、增加血流量，防止腦部、心臟缺血缺氧及腦水腫、心室纖維化，改善神經(jīng)元的功能，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)等作用[1]。近年來(lái)，銀杏達(dá)莫注射液在臨床上得到廣泛應(yīng)用，由其導(dǎo)致的不良反應(yīng)報(bào)道也逐年增加，常見的不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、胸悶、呼吸困難、皮膚瘙癢及過(guò)敏性休克等，其中，過(guò)敏性休克通常發(fā)生突然且后果嚴(yán)重，若不及時(shí)處理，?？晌＜吧?。我們通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)已發(fā)表的相關(guān)學(xué)術(shù)期刊，對(duì)銀杏達(dá)莫注射劑所致過(guò)敏性休克的病例報(bào)告進(jìn)行回顧分析，探討其藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因、規(guī)律、特點(diǎn)及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“銀杏達(dá)莫”、“杏丁注射液”、“不良反應(yīng)”、“過(guò)敏性休克”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)及維普中文科技期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中銀杏達(dá)莫注射劑所致過(guò)敏性休克的不良反應(yīng)文獻(xiàn)。

通讀所得文獻(xiàn)全文，納入銀杏達(dá)莫所致過(guò)敏性休克的個(gè)案報(bào)道，排除綜述性文獻(xiàn)、回顧性群案報(bào)告及重復(fù)病例報(bào)告。提取文獻(xiàn)相關(guān)信息，采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行分析，并按世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行分類，統(tǒng)計(jì)并分析患者年齡、性別、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、用藥情況及主要臨床表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 銀杏達(dá)莫注射劑致過(guò)敏性休克病例的基本情況

共檢索到16篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[2-17]，有效病例共計(jì)16例。其中，男性7例，女性9例；最小年齡32歲，最大年齡76歲；13例患者既往無(wú)過(guò)敏史，3例有藥物過(guò)敏史；原發(fā)病為眩暈癥者7例，肢體無(wú)力者3例，冠心病2例，椎基底動(dòng)脈供血不足1例，右眼黃斑變性、并發(fā)性白內(nèi)障（雙）、屈光不正（雙）1例，突發(fā)抽搐伴意識(shí)障礙1例，2型糖尿病1例。1例經(jīng)救治無(wú)效死亡，15例經(jīng)搶救后恢復(fù)。

2.2 銀杏達(dá)莫注射劑的用法用量及生產(chǎn)廠家

16例患者使用銀杏達(dá)莫注射劑的給藥途徑均為靜脈滴注，劑量均符合藥品說(shuō)明書推薦的劑量，即每次10～25 mL。

16例ADR病例中，詳細(xì)記載銀杏達(dá)莫注射劑生產(chǎn)廠家與批號(hào)者10例，其中，貴州益佰制藥股份有限公司（1個(gè)批次）3例，山西普德藥業(yè)有限公司（3個(gè)批次）3例，湖北民康制藥有限公司（2個(gè)批次）2例，上海新先鋒藥業(yè)有限公司（1個(gè)批次）2例。6例生產(chǎn)廠家不詳。

2.3 聯(lián)合用藥情況

16例ADR病例中，單一用藥12例（75.0%），聯(lián)合用藥4例（25.0%），其中，聯(lián)用鹽酸苯海拉明1例，聯(lián)用前列地爾注射液和燈盞細(xì)辛注射液1例，聯(lián)用珍菊降壓片1例，聯(lián)用硫酸氯吡格雷和拜阿司匹林1例。

2.4 過(guò)敏性休克的發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)

16例ADR病例中，過(guò)敏性休克發(fā)生在用藥后5 s～15 min內(nèi)，其中，用藥5 min內(nèi)出現(xiàn)ADR者10例（62.5%），用藥10～15 min內(nèi)出現(xiàn)ADR者6例（37.5%）。過(guò)敏性休克的主要臨床表現(xiàn)為呼吸急促、胸悶心慌、面色蒼白、無(wú)血壓、意識(shí)喪失等。

2.5 死亡病例情況

一例死亡病例報(bào)道[14]，患者入院時(shí)生命體征及心肺功能正常，為首次靜滴銀杏達(dá)莫注射液，在靜滴銀杏達(dá)莫注射液前未接受其他治療。用藥15 min時(shí)出現(xiàn)呼吸急促，胸悶心慌，面色蒼白。立即停藥，吸氧，停藥1 min后意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，四肢欠溫，頸動(dòng)脈摸不到搏動(dòng)，血壓測(cè)不到，雙側(cè)瞳孔散大固定，對(duì)光反射消失。經(jīng)搶救治療，患者一直處于深度昏迷狀態(tài)，用藥后第26天患者因呼吸衰竭，循環(huán)衰竭而死亡。

3 討論

3.1 銀杏達(dá)莫注射劑致過(guò)敏性休克的作用機(jī)制

過(guò)敏性休克是人體對(duì)某些藥物、生物制品或動(dòng)植物變應(yīng)原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，致敏源和抗體作用于致敏細(xì)胞，使其釋放出組胺、5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，引起周圍血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管床擴(kuò)大、血漿滲出、有效循環(huán)血量急劇減少；因喉頭水腫、支氣管痙攣引起嚴(yán)重呼吸困難，胸膜腔內(nèi)壓增高，影響回心血量，導(dǎo)致心排血量減少，血壓下降[18]。過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度根據(jù)機(jī)體反應(yīng)性、抗原進(jìn)入量及給藥途徑等有很大差別，通常都突然發(fā)生且后果嚴(yán)重，?？晌＜吧?。

3.2 危險(xiǎn)因素分析

3.2.1 制劑工藝 在銀杏葉提取過(guò)程中，若未除盡雜質(zhì)，殘留的雜質(zhì)如鞣質(zhì)等通過(guò)靜脈進(jìn)入體內(nèi)，可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復(fù)合物，從而引起過(guò)敏反應(yīng)[19]。

3.2.2 配伍用藥 銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏黃酮、萜類和雙嘧達(dá)莫組成的中西藥復(fù)方制劑，可能含有色素、鞣質(zhì)、淀粉或植物蛋白等，會(huì)以膠態(tài)形式存于藥液中，當(dāng)與輸液配伍后，因溶劑、pH值等的改變或氧化、縮合、水解等反應(yīng)而析出細(xì)微沉淀，使不溶性微粒數(shù)增加。如果不溶性微粒的數(shù)量超過(guò)患者的個(gè)體耐受能力就可能引起過(guò)敏反應(yīng)和熱原樣反應(yīng)。劉璟等[20]對(duì)銀杏達(dá)莫注射液與9種常用藥物配伍后的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)室溫條件下，銀杏達(dá)莫注射液與三磷酸腺苷二鈉及紅霉素配伍后，有顏色上的變化，與硫酸阿米卡星、維生素C、氯化鉀、輔酶A、維生素、鹽酸異丙嗪、硫酸慶大霉素分別配伍后，其pH值、微粒都有不同程度地變化，尤其是微粒超標(biāo)。馮璐璐等[21]報(bào)道銀杏達(dá)莫注射液與六種輸液配伍時(shí)不溶性微粒的變化，與10%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉溶液、轉(zhuǎn)化糖注射液配伍后，≥10 μm的微粒數(shù)均超標(biāo)，故宜選擇5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液。

3.2.3 給藥途徑 通過(guò)靜脈給藥引起過(guò)敏性休克致死亡率最高[22]，分析原因主要是因?yàn)殪o脈給藥時(shí)某些作為抗原的大分子物質(zhì)能完整地進(jìn)入體內(nèi)與免疫系統(tǒng)接觸，抗原抗體的結(jié)合傾向性及程度比其他給藥途徑更嚴(yán)重。

3.3 臨床用藥提示

3.3.1 有出血傾向者、哺乳期婦女、支氣管哮喘以及過(guò)敏體質(zhì)患者應(yīng)慎用銀杏達(dá)莫注射劑。尤其是具有過(guò)敏性疾病、藥物或食物過(guò)敏史以及過(guò)敏性家族史的患者在使用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。另外，銀杏總黃酮具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀的作用，而雙嘧達(dá)莫可抑制血小板聚集，高濃度可抑制血小板釋放，故有出血傾向的患者應(yīng)慎用。

3.3.2 加強(qiáng)銀杏達(dá)莫注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。銀杏達(dá)莫注射液引起的不良反應(yīng)多為速發(fā)型，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)救治可避免發(fā)生嚴(yán)重后果，與文獻(xiàn)[23-24]報(bào)道一致。對(duì)首次使用者，至少要觀察30 min，尤其是用藥后15 min內(nèi)，應(yīng)密切注意有無(wú)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)早期的癥狀，如喉頭不適或發(fā)癢、面色蒼白等，同時(shí)確保急救藥品和設(shè)備到位。另外，應(yīng)盡量避免與其他藥物配伍使用，如與肝素、雙香豆素等抗凝藥同用時(shí)，易引起出血傾向。

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