抗真菌藥物研究進(jìn)展

魏文華 曲秀君 胡欣 張君

真菌病可分為淺表性真菌病、皮膚真菌病與系統(tǒng)性真菌病三大類，其中最嚴(yán)重的真菌病為深部系統(tǒng)性真菌病。目前危害人類健康最嚴(yán)重的3種致病真菌是煙曲霉、白色念珠菌和新型隱球菌。近年由于多種原因真菌感染尤其是深部真菌感染的發(fā)病率逐年上升［1］。另外，抗真菌藥物的廣泛運(yùn)用，真菌的耐藥性也越來越強(qiáng)?，F(xiàn)將從真菌的致病機(jī)理、抗真菌藥的分類、抗真菌藥的耐藥性等幾個(gè)方面進(jìn)行簡述。

1 真菌的致病機(jī)理

煙曲霉是真菌中研究較為清楚能產(chǎn)生毒性物質(zhì)的真菌［2］。通過產(chǎn)生一些真菌毒素抑制免疫反應(yīng)或破壞局部組織。另外，可產(chǎn)生多種細(xì)胞外酶以降解大分子物質(zhì)，為真菌生長提供營養(yǎng)。

白念珠菌致病的首要條件是其黏附性［3］。它被吞噬細(xì)胞吞噬后生成芽管并長出菌絲，從而穿透、破壞宿主細(xì)胞膜。有些白色念珠菌能產(chǎn)生水解酶、脂酶及蛋白酶等多種酶類，參與白色念珠菌侵襲和破壞組織［4］。

新生隱球菌主要通過產(chǎn)生磷脂酶、莢膜、黑素、甘露醇、及通過分氧化酶系統(tǒng)等相關(guān)物質(zhì)幫助菌體入侵宿主或逃避宿主細(xì)胞的防御系統(tǒng)［4］。

2 抗真菌藥的分類

抗真菌藥按結(jié)構(gòu)可分為多烯類、唑類、核苷類、烯丙胺類、棘白菌素類等。

2.1 多烯類抗真菌藥 多烯類抗真菌藥物可與真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層上的甾醇物質(zhì)發(fā)生相互作用，使細(xì)胞膜上產(chǎn)生水溶性的孔道，改變細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致重要的細(xì)胞內(nèi)容物流失而造成菌體死亡［5］。

目前多烯類抗真菌藥物有:制霉菌素和兩性霉素B，兩者結(jié)構(gòu)類似。制霉菌素對新型隱球菌、白色念珠菌、莢膜組織胞漿菌、曲霉和皮炎芽生菌等均有良好作用。兩性霉素B具有更廣的抗真菌譜。由于這兩種抗真菌藥毒副作用比較大，目前臨床普遍使用這兩種藥物的相關(guān)新的劑型，例如相關(guān)脂質(zhì)體劑型、膠質(zhì)分散體或相關(guān)納米制劑等。

2.2 唑類抗真菌藥 唑類抗真菌藥包括兩種:咪唑類抗真菌藥和三唑類抗真菌藥。唑類抗真菌藥物選擇性地抑制真菌細(xì)胞色素P450(CYP450)依賴性的14α-去甲基酶，使細(xì)胞膜麥角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄積、細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡［6］。其中三唑類抗真菌藥與咪唑類相比，與其他藥物相互作用較少、半衰期長、要?jiǎng)恿W(xué)特性好、抗真菌作用強(qiáng)和毒性低，將逐漸取代咪唑類。

2.3 核苷類抗真菌藥 核苷類抗真菌藥目前有灰黃霉素和氟胞嘧啶?；尹S霉素的結(jié)構(gòu)與鳥嘌呤相似，能競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，干擾真菌DNA合成而抑制真菌的生長;同時(shí)它與微管蛋白結(jié)合，阻止真菌細(xì)胞分裂.灰黃霉素廣泛用于治療皮膚及角質(zhì)層的真菌感染［7］。氟胞嘧啶主要是通過真菌細(xì)胞的滲透酶系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶后替代尿嘧啶進(jìn)入真菌的DNA中，引起真菌RNA遺傳密碼錯(cuò)誤，破壞其蛋白質(zhì)的合成;另外，氟胞嘧啶也能轉(zhuǎn)化為單磷酸5-氟脫氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成［8］。氟胞嘧啶主要對隱球菌屬和念珠菌屬有活性，單獨(dú)使用易誘導(dǎo)耐藥，故臨床上多與作用于細(xì)胞膜的抗真菌藥物聯(lián)合使用。

2.4 烯丙胺類抗真菌藥 目前烯丙胺類抗真菌藥有:萘替芬、布替萘芬和特比萘芬。它通過抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶發(fā)揮其抗真菌作用，角鯊烯環(huán)化酶是真菌細(xì)胞膜中麥角固醇合成中的關(guān)鍵酶之一，可干擾麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞內(nèi)角鯊烯過度堆積和麥角固醇的合成障礙，從而起到殺菌抑菌作用。

2.5 棘白菌素類抗真菌藥 棘白菌素類抗真菌藥有:西洛芬凈、阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈等。該類抗真菌藥物是一類半合成環(huán)脂肽類物質(zhì)，能非競爭性的地抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶而阻止真菌細(xì)胞壁合成［9］。由于人體細(xì)胞不存在細(xì)胞壁、沒有β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶這個(gè)作用靶點(diǎn)，故此類藥物對人體細(xì)胞影響不大、安全性高。棘白菌素類抗真菌藥物能夠有效抑制念珠菌屬和曲霉，對于耶氏肺孢子菌也有作用，但對隱球菌無效。

3 抗真菌藥的耐藥性

3.1 真菌對唑類藥物的耐藥機(jī)制 真菌對唑類藥物的耐藥機(jī)制包括以下幾個(gè)方面:①藥物作用的靶位點(diǎn)改變。②真菌細(xì)胞內(nèi)藥物的累積減少。③代謝途徑的改變。④真菌生物膜形成。

3.2 真菌對棘白菌素類藥物的耐藥機(jī)制 某些白色念珠菌的Fks1p蛋白家族基因發(fā)生點(diǎn)突變，F(xiàn)ks1p蛋白家族是β-1，3-葡聚糖合成酶的一個(gè)亞基，由此降低了該酶對卡泊芬凈的敏感度［10］。

3.3 真菌對多烯類藥物的耐藥機(jī)制 真菌對多烯類的耐藥性與細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的含量減少有關(guān)。兩性霉素B的作用機(jī)制是能與真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇、磷脂結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合物。通常情況下，ERG2或ERG3的基因突變導(dǎo)致細(xì)胞膜上主要甾醇成分改變，被其他甾醇所代替從而導(dǎo)致細(xì)胞膜上總麥角甾醇含量降低。由此因缺乏兩性霉素B的結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生耐藥性。

4 結(jié)語

近年來抗真菌藥物研究取得很大發(fā)展，但仍然存在很多問題。目前臨床真菌感染呈上升趨勢，尤其是侵襲性真菌感染對人類健康的危害極大，加上真菌的耐藥性增強(qiáng)，也給抗真菌藥治療增加了難度。因此，抗真菌藥物的研制仍然任重而道遠(yuǎn)。

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