川芎嗪對視網(wǎng)膜保護(hù)作用機(jī)制的研究及臨床應(yīng)用

吳沂旎 郝 進(jìn)

川芎嗪被廣泛應(yīng)用于治療視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)缺血性疾病，療效顯著，筆者就近幾年川芎嗪對視網(wǎng)膜保護(hù)作用機(jī)制及臨床應(yīng)用歸納如下，希望對眼科實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究提供參考依據(jù)。

1 川芎嗪對視網(wǎng)膜保護(hù)作用的機(jī)制研究

1.1 對血液流變學(xué)的影響

川芎嗪又名四甲基吡嗪，是中藥川芎嗪的提取物，具有抑制環(huán)核苷酸磷酸二脂酶的活性，提高血小板中環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，降低血小板表面活性，從而抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，擴(kuò)張血管，防止血栓形成，并有輕度的溶解作用〔1〕。研究證實(shí)其對正常人及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血小板聚集有抑制作用。何健峰〔2〕等觀察了76例川芎嗪對視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者血漿中內(nèi)皮素-1、血栓素B2及血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)治療前患者血漿中內(nèi)皮素-1、血栓素B2及血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)明顯異常，治療20 d后患者視力明顯提高，內(nèi)皮素-1、血栓素B2水平顯著下降，血液流變學(xué)指標(biāo)（血漿黏度、全血黏度、血小板聚集性、血漿纖維蛋白、紅細(xì)胞壓積等）明顯得到改善。血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cells，VEC）的功能狀態(tài)與血栓栓塞性疾病的發(fā)生發(fā)展及其預(yù)后密切相關(guān)。VEC可合成并釋放多種生物性物質(zhì)，維持凝血-抗凝系統(tǒng)和纖溶-抗纖溶系統(tǒng)間功能的動態(tài)平衡。組織因子（tissue factor，TF）是生理止血和病理性血栓性形成中血液凝固的啟動因子。TF過量表達(dá)將引起血液高凝狀態(tài)甚至血栓形成。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)凝血酶能誘導(dǎo)ECV304細(xì)胞表達(dá)TF，川芎嗪具有在mRNA水平抑制凝血酶刺激ECV304細(xì)胞TF表達(dá)的作用，這說明川芎嗪能通過抑制組織因子途徑的啟動來起抗凝作用〔3〕。

1.2 對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管的內(nèi)襯，形成光滑的表面，便于血液流動，并具備有復(fù)雜的酶系統(tǒng)，能合成與分泌多種生物活性物質(zhì)，為血管生成中必不可少的部分。目前眼內(nèi)新生血管形成已成為眼科領(lǐng)域的重要課題之一，眼新生血管是缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞的一個(gè)突出特點(diǎn)，視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管可發(fā)生在缺血區(qū)視網(wǎng)膜周圍有灌注的血管床的任何部位，血管內(nèi)皮細(xì)胞在眼新生血管發(fā)展中起著重要作用。楊麗蓉〔4〕將川芎嗪注射液 1.5 μg/ml、15 μg/ml、150 μg/ml作用于 ECV304 細(xì)胞24、48、72 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的川芎嗪作用不同時(shí)間后，對ECV304細(xì)胞的增殖均產(chǎn)生了抑制作用；川芎嗪濃度越高，細(xì)胞計(jì)數(shù)越少。證明了川芎嗪注射液對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長有明顯的抑制作用，為臨床應(yīng)用該藥治療“血管增殖性疾病”提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。同樣，陳剛等〔5〕觀察川芎嗪對血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、增殖的影響，結(jié)果顯示對于川芎嗪直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞系ECV304細(xì)胞，其細(xì)胞計(jì)數(shù)、吸光度（A）值均少于對照組，對于川芎嗪作用于VEGF誘導(dǎo)的ECV304細(xì)胞，其A值較對照組顯著降低。此項(xiàng)研究表明川芎嗪能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，對VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖也有一定作用。黃寧江〔6〕探討不同濃度川芎嗪提取液對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的影響，結(jié)果川芎嗪顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，且隨著濃度和培養(yǎng)時(shí)間的增加，其抑制作用也相應(yīng)增強(qiáng)。有實(shí)驗(yàn)研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，對經(jīng)VEGF刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的DNA合成亦有抑制作用，川芎嗪抑制血管生成的作用可能與其抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成有關(guān)，從而為開發(fā)新的抗新生血管生成作用的中藥提供了理論依據(jù)〔7〕。

1.3 對視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

視網(wǎng)膜缺血是引起視力損失最常見的病理生理因素，臨床上一直缺乏有效的治療手段。其常見的原因包括視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、高眼壓以及影響視網(wǎng)膜血流量的眼科手術(shù)等。即使在早期恢復(fù)血液再灌注，但視網(wǎng)膜功能狀態(tài)已發(fā)生了改變，造成嚴(yán)重的視力障礙，這些功能障礙有時(shí)候是不可逆的。近年來，有研究者從病理、生理及藥物學(xué)的角度就川芎嗪對視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的保護(hù)作用進(jìn)行了研究，主要有以下幾個(gè)方面。

1.3.1 減少細(xì)胞凋亡：臨床上有多種疾病如青光眼、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等都能引起視網(wǎng)膜缺血性疾病，從而影響視覺，我們已近發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜缺血60 min后恢復(fù)血供，視網(wǎng)膜有部分細(xì)胞不能恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)及生理功能，即缺血產(chǎn)生了不可逆的病變——細(xì)胞凋亡，這也是視網(wǎng)膜缺血后病人視力喪失的原因之一。有研究報(bào)道神經(jīng)系統(tǒng)缺血將引起大量細(xì)胞凋亡。李錦新〔8〕等觀察中藥制劑川芎嗪對SD大鼠視網(wǎng)膜缺血后細(xì)胞凋亡的影響，實(shí)驗(yàn)采用前房灌注生理鹽水做成視網(wǎng)膜缺血模型，治療組每天腹腔注射川芎嗪1次，Tunel法檢測各組視網(wǎng)膜凋亡細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常大鼠視網(wǎng)膜僅有少量凋亡細(xì)胞、視網(wǎng)膜缺血60 min后視網(wǎng)膜凋亡細(xì)胞明顯增加，表明視網(wǎng)膜缺血激活了細(xì)胞凋亡，給予川芎嗪治療后各組視網(wǎng)膜內(nèi)凋亡細(xì)胞數(shù)量減少，隨著時(shí)間延長，凋亡細(xì)胞數(shù)量減少更加明顯，缺血組凋亡細(xì)胞明顯高于川芎嗪治療組，同一時(shí)間段各組之間相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明川芎嗪可減少缺血后視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡，具有明顯的保護(hù)作用。

1.3.2 抗氧自由基作用：綜合研究表明，視網(wǎng)膜缺血性疾病由于機(jī)體代謝失調(diào)，通過酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)產(chǎn)生大量活性氧自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，并因此形成脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxides，LPO），使細(xì)胞核膜、膜盤、線粒體膜等內(nèi)的脂質(zhì)受到不可逆的損傷。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是氧自由基的特效專一清除酶，是抗氧化防御中的重要防線。陳美練〔9〕等通過研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以使大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷導(dǎo)致顯著變薄的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（retinal ganglion cell layer，RGCL）及內(nèi)核層（inner nuclear layer，ⅠNL）逐漸增厚，接近正常狀態(tài)，還可以使紊亂的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)趨向正?；?；同時(shí)發(fā)現(xiàn)SOD活力上升，脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde,MDA）含量下降。推測川芎嗪可能通過對抗視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷所介導(dǎo)的氧化反應(yīng)，有效穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，發(fā)揮對大鼠神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)核層的保護(hù)及修復(fù)作用。

1.3.3 改善血液流變作用：有研究表明，川芎嗪可明顯改善持續(xù)高眼壓兔眼循環(huán)情況，使血黏度降低，血流速度加快，并減少出血、滲出，使視神經(jīng)軸突腫脹減輕，從而起到保護(hù)視神經(jīng) 的作用〔10〕。

1.4 對ET與NO的影響

眼底血管舒縮的體液調(diào)節(jié)是通過眼底一些特殊的組織細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)作用于血管平滑肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。這些血管活血物質(zhì)當(dāng)中，最為經(jīng)典的是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮（nitric oxide，NO）及內(nèi)皮素 -1（endothelin-1， ET-1），生理情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO松弛血管〔11〕，同時(shí)釋放ET-1收縮血管〔12〕，NO和ET-1協(xié)調(diào)平衡，維持著血管的外周阻力和局部血管的舒縮狀態(tài)，調(diào)節(jié)著視網(wǎng)膜的血液循環(huán)。病理狀態(tài)時(shí)，NO釋放減少和ET-1增加，可導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)、血小板凝聚和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速或促進(jìn)眼底各組織病變的發(fā)展〔13〕。ET是最強(qiáng)的收縮血管物質(zhì)之一。實(shí)驗(yàn)表明川芎嗪可以抑制人胎兒臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ET的釋放，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者、正常眼壓性青光眼患者、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼底疾病患者血漿ET-1呈高濃度狀態(tài)。說明ET-1可能與此類疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究觀察川芎嗪能抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET，從而可使ET和NO的平衡狀態(tài)得到改善，進(jìn)而減輕病變血管的收縮和痙攣，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)，改善缺血組織代謝狀態(tài)，減輕組織損傷。

1.5 鈣離子通道阻滯劑的作用

許多研究發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞缺血損傷與細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷有密切關(guān)系。細(xì)胞鈣離子水平的升高可導(dǎo)致神經(jīng)毒性作用，其機(jī)理在于激活一系列酶類、過氧化物及其它自由基等，這些物質(zhì)均與神經(jīng)毒性有關(guān)。生理狀態(tài)下細(xì)胞膜內(nèi)外存在極大的鈣離子電化學(xué)梯度，維持此梯度主要靠細(xì)胞膜對鈣離子極低的通透性，鈣親和蛋白的緩沖以及依賴質(zhì)膜兩側(cè)鈣泵調(diào)控。這種機(jī)制對細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)控均有一定限度，超過極限將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，觸發(fā)一系列有害的病理生理過程。視網(wǎng)膜對缺血、缺氧極其敏感，缺血時(shí)引起神經(jīng)細(xì)胞的興奮，細(xì)胞興奮時(shí)產(chǎn)生一些激動劑作用于膜受體，使受體門通道開放，導(dǎo)致大量鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，并產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而與生物膜中多價(jià)不飽和脂肪酸起反應(yīng)，直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞膜的完整性，滲透性和液態(tài)流動性發(fā)生改變〔14〕?？蒲腥藛T通過實(shí)驗(yàn)建立了體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)元糖氧剝奪（oxygen andglueosedeprive，OGD）模型，隨機(jī)分為 OGD組、尼莫地平組、川芎嗪大、中、小劑量組及空白對照組。通過鈣離子熒光標(biāo)記，應(yīng)用激光共聚焦顯微技術(shù)等檢測川芎嗪對OGD狀態(tài)下海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣離子的影響。檢測結(jié)果顯示，OGD組的鈣離子濃度顯著高于空白對照組（P＜0.05）；尼莫地平組、川芎嗪大、中劑量組鈣離子濃度均低于OGD組，差異均具有顯著意義（P＜0.05）。研究結(jié)果初步提示，川芎嗪具有鈣拮抗作用，為川芎嗪作為新型鈣通道拮抗劑提供了體外實(shí)驗(yàn)依據(jù)〔15〕。有實(shí)驗(yàn)研究表明川芎嗪能減少缺血后視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡，推測其可能與Ca2＋通道受體發(fā)生可逆性結(jié)合，調(diào)節(jié)Ca2＋的細(xì)胞內(nèi)流量，保持視網(wǎng)膜細(xì)胞線粒體的完整性而起到抗細(xì)胞凋亡作用。

1.6 對VEGF的影響

隨著對視網(wǎng)膜疾病新生血管的研究，VEGF已成為一個(gè)熱點(diǎn)話題。VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原，作為一種自分泌和旁分泌機(jī)制的生長因子，它能特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)視網(wǎng)膜等血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增生和血管形成等，主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管周細(xì)胞減少，內(nèi)皮細(xì)胞增生以及基底膜的增厚，毛細(xì)血管閉塞；導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成及微血管滲漏增強(qiáng)，惡化血管結(jié)構(gòu)，在微血管結(jié)構(gòu)和功能變化的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用〔16〕。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF mRNA在大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注中表達(dá)增強(qiáng)，提示視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷后有產(chǎn)生新生血管的傾向，因此研究如何抑制VEGF的過度表達(dá)，避免新生血管的產(chǎn)生變得尤為重要。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的形成，抑制 VEGF 在視網(wǎng)膜組織中的過度表達(dá)，防止微血管病變，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧〔17〕。

2 川芎嗪在眼科疾病中的臨床應(yīng)用

川芎味辛，溫，歸肝膽、心包經(jīng)。川芎嗪是川芎提取的有效成分，屬吡嗪類生物堿。大量實(shí)驗(yàn)、臨床研究證實(shí)，川芎嗪可以抗凝、抗纖維化、抗血栓形成、擴(kuò)張血管，降低血黏度、改善微循環(huán)等。目前川芎嗪在臨床上應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管阻塞、缺血性視網(wǎng)膜病變、青光眼等眼病。鄧新國〔18〕等采用腹腔注射鹽酸川芎嗪觀察兔眼視網(wǎng)膜組織中的藥代動力學(xué)，研究表明腹腔注射川芎嗪后，該藥能透過血-視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入視網(wǎng)膜組織，這一結(jié)果為川芎嗪全身用藥治療眼底病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）

本病與中醫(yī)學(xué)之“暴盲”頗為相似，其病機(jī)大多為內(nèi)結(jié)血瘀，或氣血逆亂，血不循經(jīng)。治宜活血化瘀為主。岳麗菩〔19〕等將38例各種原因所致的RVO患者隨機(jī)分為2組，治療組采用川芎嗪注射液聯(lián)合血栓通注射液治療，對照組采用抗凝劑尿激酶治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總有效率治療組92.11%，對照組為66.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。此外，通過檢測血液流變學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)，治療組治療后均明顯下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。崔麗貞〔20〕等將視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者分為治療組35例，用川芎嗪注射液160 mg+生理鹽水500 ml靜脈滴注，每天1次，10 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。對照組30例，用血栓通12 ml+生理鹽水250 ml靜脈滴注，每天1次，10 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。通過視力檢查，熒光素眼底血管造影和眼底檢測評價(jià)療效。結(jié)果治療組總有效率為82.9%，與血栓通相似，但在視力恢復(fù)上優(yōu)于血栓通組。

2.2 原發(fā)性開角型青光眼

臨床研究川芎嗪能降低原發(fā)性開角型青光眼患者的血液黏度；改善血流動力學(xué)，改善視功能的損害。張麗霞〔21〕等運(yùn)用川芎嗪治療眼壓控制下原發(fā)性開角型青光眼30例，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以改善眼壓控制下青光眼患者的視野平均敏感度、視野平均缺損、視野丟失方差，以及視盤篩板區(qū)血管容量及紅細(xì)胞移動速率。劉杏〔22〕等使用磷酸川芎嗪對眼壓已控制的原發(fā)性開角型青光眼患者11例（19只眼）進(jìn)行治療，采用自身對照觀察血液流變學(xué)、熒光素眼底血管造影、Humphrey視野以及圖形視誘發(fā)電位的變化，結(jié)果患者全血黏度明顯降低，脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜血管充盈時(shí)間明顯縮短，血流動力學(xué)和青光眼的視功能損害都有明顯改善。

2.3 缺血性視神經(jīng)病變

缺血性視神經(jīng)病變系視神經(jīng)的營養(yǎng)血管發(fā)生急性循環(huán)障礙，使視神經(jīng)缺血、缺氧，而致組織水腫，從而導(dǎo)致視功能下降，視野象限性缺損。站莉娟〔23〕等臨床觀察川芎嗪治療急性缺血性視神經(jīng)病變的效果，治療組38例42只眼選用大劑量川芎嗪200 mg加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，2周為1個(gè)療程，同時(shí)加用地塞米松5～10 mg靜脈滴注，5 d后逐漸減量至停用。治療同時(shí)配合應(yīng)用能量合劑、維生素。對照組34例38只眼，給低分子右旋糖酐500 ml靜脈滴注，2周為1個(gè)療程，其它治療用藥除川芎嗪外，與治療組相同。1個(gè)療程后治療組總有效率90.47%，對照組為60.5%，2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組治療1個(gè)療程后，療效較差的29只眼加用川芎嗪治療，并進(jìn)行前后自身對照，結(jié)果視力進(jìn)步者比例增多，與第1療程后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王顯明〔24〕等同樣將72例80只眼缺血性眼底病變者隨機(jī)分為治療組38例42只眼及對照組34例38只眼。治療組選用大劑量川芎嗪200 mg加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，2周為1個(gè)療程，對照組給予低分子右旋糖酐500 ml靜脈滴注，2周為1個(gè)療程。結(jié)果治療組總有效率為90%，對照組為61%，2組總有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。

2.4 糖尿病視網(wǎng)膜病變

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變是以陰虛燥熱，或脾氣虛弱為本，而血瘀則貫穿疾病的整個(gè)過程，故以滋陰益氣，化瘀通絡(luò)為基本治法。有研究者將糖尿病視網(wǎng)膜病變患者40例分成治療組20例和對照組20例，治療組用葛根素注射液靜脈滴注，內(nèi)服滋腎健脾化瘀方，同時(shí)應(yīng)用電控川芎嗪離子導(dǎo)入；對照組用葛根素注射液靜脈滴注，內(nèi)服滋腎健脾化瘀方。觀察2組治療前后及眼底的變化。結(jié)果治療組總有效率86.84%，對照組67.50%，治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，2組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔25〕。

此外，川芎嗪能改善和緩解視網(wǎng)膜震蕩后視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管反射性痙攣，恢復(fù)患者眼部血管舒縮功能，改善眼組織血供。在人工晶狀體植入術(shù)后，保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕白內(nèi)障術(shù)后切口炎性滲出，促進(jìn)房角組織對炎性細(xì)胞的吸收，調(diào)節(jié)免疫，與激素有協(xié)同作用〔26〕。

3 結(jié)語

近年來隨著川芎嗪藥理研究的不斷進(jìn)展，人們已認(rèn)識到該藥具有多重生物學(xué)及藥效學(xué)效應(yīng)，并將其廣泛用于缺血性心血管疾病等的治療。但川芎嗪對眼科疾病的作用機(jī)理和實(shí)驗(yàn)研究目前國內(nèi)外還比較少，如川芎嗪對視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響、對視網(wǎng)膜血液循環(huán)的影響等。目前川芎嗪已受到廣大眼科學(xué)者的關(guān)注，有關(guān)視網(wǎng)膜疾病發(fā)病機(jī)制的研究已深入到細(xì)胞分子水平，相信會為臨床應(yīng)用該藥治療眼底疾病提供更多的理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)，從而使川芎嗪在眼科領(lǐng)域里發(fā)揮更大的作用。

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