超敏C反應(yīng)蛋白在缺血性腦血管病中的研究進(jìn)展

吳迎春

內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū) 鄂爾多斯 017000

缺血性腦血管病，包括腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是人類三大致死性疾病之一，具有發(fā)病率高，致死率高及復(fù)發(fā)率高的特點。近年來，隨著人口的老齡化，腦血管病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，同時腦梗死患者病死率的下降和預(yù)期壽命的延長，腦梗死的復(fù)發(fā)越來越受到關(guān)注。盡管其診治以取得很大的進(jìn)步，但總體治療效果不盡如人意尤其是缺乏早期判斷腦血管病病情和預(yù)后的可靠實驗室指標(biāo)［1］，因此探討腦梗死和TIA患者復(fù)發(fā)的危險因素，加強二級預(yù)防，減少復(fù)發(fā)，具有重要意義。炎癥反應(yīng)參與了缺血性腦血管病的病理生理過程，CRP是一種主要在肝臟內(nèi)合成的微量蛋白，是全身性炎癥反應(yīng)急性期非特異性標(biāo)志物。

自從1990年以來，大量的實驗室及臨床證據(jù)表明：炎癥進(jìn)程是動脈粥樣硬化的重要原因［2－4］，而腦血管病的主要病因就是動脈粥樣硬化?；谝陨涎芯浚装Y是腦血管病的重要機制［5］。炎癥標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白（CRP），急性時相蛋白之一，反映炎癥的重要指標(biāo)。CRP是由肝臟合成的一種敏感的急性時相反應(yīng)蛋白，廣泛應(yīng)用于自身免疫性和感染性疾病的診斷和監(jiān)測，正常情況下少量存在于人體液中。CRP的高低與疾病的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。大量流行病學(xué)研究顯示，健康人群CRP濃度的升高與其后發(fā)生冠心病、腦血管病、周圍動脈疾病等事件的危險呈正相關(guān)關(guān)系。在心血管病研究領(lǐng)域中已證實：C反應(yīng)蛋白是參與動脈粥樣硬化的重要原因，是冠心病的危險因素，且與預(yù)后呈正相關(guān)，可用來判斷缺血性事件及死亡的發(fā)生［6］。而在腦血管病中，CRP是頸動脈粥樣硬化［7］及缺血性腦血管?。?］的獨立危險因素，但其與預(yù)后的關(guān)系尚不明確。C反應(yīng)蛋白采用常規(guī)CRP檢驗方法可在感染或組織損傷時檢測到高水平（＞10.0mg／L）的CRP，卻不能很好地檢測出低水平（0.1～10.0mg／L）CRP的變化。采用超敏感方法檢測到的CRP，被稱為超敏CRP（HS－CRP），是一種測量低水平炎癥反應(yīng)的靈敏指標(biāo)。

1 HS－CRP的生物學(xué)特點

CRP是一種鈣結(jié)合五聚體蛋白，包括5個完全相同的非共價鍵結(jié)合的23kD亞單位［9］。CRP與大多數(shù)物質(zhì)的結(jié)合為Ca2＋依賴性，通常通過每個亞單位的磷酸膽堿位點結(jié)合心［10］。然而，陽離子物質(zhì)也可通過補體激活，而不需依賴Ca2＋與CRP結(jié)合，也非通過與卵磷脂位點結(jié)合。CRP基因位于1號染色體長臂，基因組長2.5kb，有2個外顯子，中間由1個含280個堿基的內(nèi)含子隔開。CRP的產(chǎn)生與白細(xì)胞介素（interleukin，IL－6）基因多態(tài)性相關(guān)。在IL－6基因啟動子區(qū)已確定數(shù)個等位基因突變體［11－12］。

CRP是一種鈣結(jié)合五聚體蛋白，包括5個完全相同的非共價鍵結(jié)合的23kD亞單位［13］。分子量為105 000Kd（≈1.05×108U），由5個結(jié)構(gòu)相同糖基化的多肽亞單位連接而成，其亞單位由187個氨基酸組成。電鏡下呈環(huán)狀對稱的五面體，不易溶于水，不耐熱，結(jié)晶為菱形，其電泳遷移在γ球蛋白區(qū)。HS－CRP的測定方法一般分定性和定量兩種。酶聯(lián)吸附法、放射免疫法、乳膠凝集試驗和瓊脂擴散沉淀實驗等為常用檢測方法，以酶聯(lián)吸附法、放射免疫法較為敏感。正常人血清HS－CRP定性為陰性，但定量標(biāo)準(zhǔn)不一。HSCRP能與磷脂酰膽堿、脂蛋白、脂多糖、染色質(zhì)、半乳糖、膽固醇等多種配體結(jié)合。HS－CRP處通過經(jīng)典激活補體致細(xì)胞溶解外，尚可與淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞受體結(jié)合，致淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)淋巴因子形成，并抑制T細(xì)胞增生。HS－CRP本身可以促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子［13］，該因子是外源性凝血途徑的重要啟動因子，其釋放的增加勢必加強局部血栓形成。HS－CRP可刺激內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮素及白介素－6（interleukin－6，I L－6）的釋放［14］，HS－CP可使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶mRNA的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶蛋白表達(dá)的下降，且排除了HS－CRP可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮素及IL－6的釋放介導(dǎo)的作用，為HS－CRP的直接作用，次作用在HS－CRP濃度為5μg／mL時達(dá)到高峰，說明血清HSCRP在一個低濃度水平上，即患者處于一個低的炎癥狀態(tài)時就能產(chǎn)生影響。HS－CRP可導(dǎo)致一氧化氮分泌減少，而且能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制血管的生成。一氧化氮能保持血管的彈性，對抗由內(nèi)皮素及血管緊張素Ⅱ引起的縮血管作用，還可以促進(jìn)血管的生成［15］。因此HS－CRP能引起組織結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致臨床事件的發(fā)生。因此，HS－CRP的高低與疾病的炎癥反應(yīng)程度關(guān)系密切，當(dāng)有炎癥存在時HS－CRP會明顯升高。另外，血清HS－CRP的濃度沒有晝夜波動［16］，因此，臨床上檢測HS－CRP可在1d內(nèi)的任何時間進(jìn)行，不受取血時間的影響，而且其濃度在缺血性腦血管病發(fā)病后28 d濃度保持穩(wěn)定。

2 HS－CRP和缺血性腦血管病的關(guān)系

研究顯示，血清CRP增高的個體發(fā)生缺血性腦卒中的危險性大大增加，在缺血性心腦血管疾病中，CRP含量明顯升高，這提示血清CRP是腦梗死的危險因素。國內(nèi)外大量研究表明，血清HS－CRP作為一種經(jīng)典的急性時相反應(yīng)蛋白，參與動脈粥樣硬化形成的病理生理全過程，其濃度增高與腦梗死關(guān)系密切，甚至被認(rèn)為是心腦血管危險評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”［17］，以下是近幾年HS－CRP與腦梗死在病因、機制、預(yù)后、治療方面相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述。

2.1 HS－CRP增高是缺血性腦血管病的伴隨現(xiàn)象也是致病因素 由于腦缺血后腦組織出現(xiàn)一系列的病理性改變，直接導(dǎo)致炎癥介質(zhì)白介素－1（IL－1）、I L－6的釋放，能夠促進(jìn)HSCRP的合成，所以HS－CRP作為一種非特異性炎癥標(biāo)記物在腦梗死患者血清中的濃度明顯增高曾一度被認(rèn)為僅僅是腦梗死的伴隨現(xiàn)象，即腦梗死導(dǎo)致了HS－CRP的濃度增高，但近年來研究認(rèn)為HS－CRP增高與腦梗死之間互為因果的雙向關(guān)系，腦梗死可以導(dǎo)致HS－CRP增高，HS－CRP增高同樣也可以導(dǎo)致腦梗死，即HS－CRP增高是腦梗死的伴隨現(xiàn)象也是腦梗死的致病因素。動脈粥樣硬化腦梗死又是腦梗死中最常見的類型過去人們認(rèn)為，動脈粥樣硬化疾病僅僅是由于脂肪沉積在動脈壁上引起的。但現(xiàn)在認(rèn)為這種疾病是多因素共同參與的一個過程，其中慢性炎癥在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［18］，HS－CRP參與動脈粥樣硬化（AS）形成的病理生理全過程，包括AS的形成、破裂、血栓形成。HS－CRP沉積在血管壁內(nèi)，并調(diào)理天然低密度脂蛋白（LDL），使其為泡沫細(xì)胞所攝?。?9］，HS－CRP與泡沫細(xì)胞和補體復(fù)合物共存，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣和脂質(zhì)代謝異常，增加纖溶原激活物抑制劑的表達(dá)及其生物活性，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引起血栓形成。CRP在腦血管病中的作用機制可能有以下幾個方面：［20－22］（1）CRP可與脂蛋白結(jié)合而激活補體系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生大量終末攻擊復(fù)合物，造成血管內(nèi)膜受損；（2）單核細(xì)胞、粒細(xì)胞含有CRP受體，CRP大量產(chǎn)生可經(jīng)其受體活化通過直接浸潤、聚集或間接（產(chǎn)生細(xì)胞因子）作用造成細(xì)胞損傷；（3）CRP本身可以促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子，其釋放勢必造成機體凝血－纖溶機制失衡，增加腦血管缺血事件的危險；（4）動脈硬化的最初表現(xiàn)是內(nèi)膜紊亂，若此未得到控制則進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)造成血管通透性增加，黏附因子大量分泌，誘導(dǎo)血管平滑肌硬化增生使動脈硬化不斷擴大，并可白細(xì)胞釋放蛋白酶，血栓纖維帽破裂，直接導(dǎo)致血栓形成及心腦血管疾病的疾??；（5）CRP水平與血漿鐵蛋白水平呈正相關(guān)，鐵超負(fù)荷可促進(jìn)LDL－膽固醇的氧化，從而增加動脈粥樣硬化疾病的危險性；（6）CRP使主動脈內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生較高水平的纖溶酶原抑制劑－1（PA－1）引起動脈內(nèi)的損傷，而最終導(dǎo)致斑塊和血栓形成。

多項前瞻性流行病學(xué)研究顯示，在健康的個體中，HSCRP水平增高可作為獨立危險因素預(yù)測腦卒中、心肌梗死和猝死的發(fā)生［23］，健康的中老年人HS－CRP高至10～15mg／L后，缺血性卒中發(fā)生的危險性比正常者高出3.8倍。大量證據(jù)表明HS－CRP與腦梗死的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有直接相關(guān)性。近年來越來越多的證據(jù)表明，低水平CRP與心血管疾病的其他危險因素密切相關(guān)，如高血壓、高脂血癥；同時，CRP升高可增加高血壓患者心臟病、腦卒中的發(fā)病率［24］；因此，CRP是與動脈粥樣硬化發(fā)生、演變和發(fā)展都有關(guān)的促炎因子。流行病學(xué)調(diào)查也顯示，hs－CRP水平升高者發(fā)生急性腦卒中的幾率是正常健康人的2倍，發(fā)生心肌梗死的幾率是正常者的3倍［24］。2003年歐洲高血壓防治指南（ESH／ESC）正式推薦，高血壓患者需檢測HS－CRP水平。

2.2 HS－CRP致缺血性腦血管病機制中免疫、纖溶與炎癥同等重要 HS－CRP致缺血性腦血管病機制中炎癥機制較早為人們所熟知和認(rèn)可，炎癥反應(yīng)引起血管壁損傷繼而激活血小板，引起血小板聚集、黏附，形成不穩(wěn)定斑塊，感染因子又進(jìn)一步促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊部位的局部免疫，同時加劇血管細(xì)胞的凋亡、斑塊潰瘍、血栓形成而引起缺血性卒中［25］。新的研究認(rèn)為，HS－CRP致腦梗死機制中免疫、纖溶與炎癥同等的重要。HS－CRP與配基結(jié)合，激活經(jīng)典的補體激活途徑，活化的補體成分能直接激活靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而在內(nèi)皮細(xì)胞中介導(dǎo)白細(xì)胞滾動、黏附和滲出，補體激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有多種生物學(xué)功能，如參加炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管內(nèi)凝血、調(diào)節(jié)血管緊張性、通透性以及血管黏附分子的表達(dá)［26］。HS－CRP通過激活補體途徑參與炎癥反應(yīng)和組織損傷，促進(jìn)血栓形成。HS－CRP水平的增高可以通過組織因子的表達(dá)影響凝血纖溶機制，激活凝血纖溶系統(tǒng)及血小板活性，HS－CRP升高，使血小板的聚集及釋放功能異常，從而影響凝血及止血過程［27］，臨床上導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。

2.3 HS－CRP水平可以反應(yīng)腦梗死嚴(yán)重程度并判斷其預(yù)后

HS－CRP水平與腦梗死及其病情嚴(yán)重程度有關(guān)，表現(xiàn)在如下方面：（1）HS－CRP水平與腦梗死類型及梗死灶大小有關(guān)：研究證實，HS－CRP水平的高低反應(yīng)了應(yīng)激反應(yīng)的強弱［28］，腦梗死的面積越大，HS－CRP水平越高［29］。（2）HS－CRP水平與腦梗死病程相關(guān)：急性腦梗死血清HS－CRP含量動態(tài)變化研究表明，急性腦梗死患者血清HS－CRP峰值濃度與神經(jīng)功能缺損程度呈顯著正相關(guān)、與生活能力呈顯著負(fù)相關(guān)［30－31］。HS－CRP水平與腦梗死預(yù)后密切相關(guān)，HS－CRP可以作為預(yù)測腦梗死發(fā)展和預(yù)后的指標(biāo)。HS－CRP水平升高特別是持續(xù)升高者預(yù)后明顯不良，不僅病死率高，而且功能恢復(fù)也差［32］。大量研究表明，HS－CRP升高預(yù)示著腦梗死再發(fā)缺血性事件的可能［33－34］。

2.4 藥物降低HS－CRP水平在缺血性腦血管病治療中更受重視 如何用某種方法來阻止或減輕HS－CRP對腦梗死和TIA的不利影響，這一方面的研究已日益受到人們的重視，通過檢測血清HS－CRP的水平指導(dǎo)抗炎治療來降低其發(fā)作的危險，已進(jìn)入臨床試驗階段。目前研究認(rèn)為能使HS－CRP水平降低的藥物最主要有三類：阿司匹林［35－37］、他汀類［38－39］、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotemsin－converting enzyme inhibitor，ACEI）［40］，此類藥物為缺血性腦血管病的預(yù)防和治療開辟了新的領(lǐng)域，臨床上HS－CP水平較高的患者應(yīng)加強臨床監(jiān)測及必要的干預(yù)，對于預(yù)防和治療缺血性腦血管病具有重要的意義。

綜上所述，HS－CRP在缺血性腦血管病的而發(fā)生、發(fā)展中期重要的作用，可以判斷病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，故對血清HS－CRP水平較高的腦血管病高危人群和患者應(yīng)加強臨床監(jiān)測，病采取必要的干預(yù)措施，以起到一級預(yù)防、二級預(yù)防及改善預(yù)后的作用。

3 結(jié)語

HS－CRP是在其他炎性細(xì)胞因子刺激下由肝臟合成的一種鈣結(jié)合蛋白，其水平受到多種因素的影響，但受遺傳影響不大。HS－CRP在動脈粥樣硬化和血栓形成過程中起基因調(diào)節(jié)和功能活化作用，并可作為動脈粥樣硬化活動和相關(guān)疾病的風(fēng)險標(biāo)記物。HS－CRP可作為腦梗死風(fēng)險的預(yù)測因素，但其在腦梗死發(fā)病過程中的具體作用尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。目前有關(guān)HS－CRP與腦梗死預(yù)后的相關(guān)性研究較少，且因不同種族、性別、體質(zhì)量等對HS－CRP水平的影響，應(yīng)進(jìn)行針對性的擴大研究。因此可將降低HS－CRP水平作為干預(yù)卒中和保護(hù)腦組織的一種潛在策略［41］。

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